Karen Mei Chu¹
Larissa Teodoro Rabi²
RESUMO
Os avanços no estudo da genômica e epigenética da leucemia mieloide aguda (LMA) proporcionam um
melhor entendimento para a doença, construindo caminhos para o desenvolvimento e novas terapias
direcionadas com a ajuda de biomarcadores. Dentre os marcadores estudados neste trabalho, citam-se a
NPM1, FLT3, CEBPA e TP53. O presente estudo compreende na análise destes biomarcadores acerca
de suas características e potencial prognóstico, a fim de contribuir para o tratamento de pacientes com
LMA. Foram coletados artigos da base de dados da PubMed, Scientific Electronic Library Online
(SieELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Literatura Latino-Americana e do Caribe (LILACS),
aplicando os descritores de busca “leucemia mieloide aguda”, “marcador biológico”, “NPM1”, “FLT3”,
“CEBPA” e “TP53”, de artigos datados entre 2017 e 2023. Os marcadores NPM1, FLT3, CEBPA e TP53
contribuem para o diagnóstico mais preciso, permitindo a distinção da LMA de outras doenças
hematológicas. Além disso, é esperado que esses biomarcadores auxiliem na identificação dos pacientes
com maior risco de recidiva ou progressão da doença, permitindo uma estratificação mais precisa de
pacientes em grupos de risco. As mutações NPM1 e FLT3 indicam um fator negativo à LMA, enquanto
pacientes com CEBPA mutado são associados a resultados mais positivos e as mutações da TP53 são
relacionadas a um prognóstico desfavorável.
Palavras-chave: CEBPA. FLT3. Leucemia mieloide aguda. NPM1. TP53.
ABSTRACT
Advances in the genomics and epigenetics of acute myeloid leukemia (AML) have provided a better
understanding of the disease, paving the way for the development of new targeted therapies with the
assistance of biomarkers. Among the markers studied in this work are NPM1, FLT3, CEBPA and TP53.
The aim of this study is to analyze these biomarkers concerning their characteristics and prognostic
potential to contribute to the treatment of AML patients. Articles were collected from the PubMed,
Scientific Electronic Library Online (SciELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), and Literatura
Latino-Americana e do Caribe (LILACS) databases using the search terms "acute myeloid leukemia,"
"biomarker," “NPM1”, “FLT3”, “CEBPA” and “TP53”, from articles dated between 2017 and 2023. The
markers NPM1, FLT3, CEBPA, and TP53 contribute to more precise diagnosis, allowing the distinction
of AML from other hematologic diseases. Furthermore, these biomarkers are expected to aid in
identifying patients at higher risk of recurrence or disease progression, enabling a more accurate
stratification of patients into risk groups. The NPM1 and FLT3 mutations indicate a negative factor in
AML, while patients with mutated CEBPA are associated with more positive outcomes and TP53
mutations are related to an unfavorable prognosis.
Keywords: Acute myeloid leukemia. CEBPA. FLT3. NPM1. TP53.
1. INTRODUÇÃO
A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela
proliferação clonal e acúmulo de células mieloides imaturas na medula óssea e no sangue
periférico. [1, 2] O acúmulo dessas células inibe a maturação normal das células
hematopoiéticas e conduz a infiltração de células imaturas na medula óssea, ocasionando
falência de órgãos e manifestando sintomas como anemia, sangramento e infecção. [3]
A incidência da doença é de aproximadamente 3 casos em 100.00 indivíduos por ano.
[4] Apesar de ser comum em qualquer faixa etária, é mais comum em homens adultos e idosos,
sendo a média da idade no diagnóstico aos 67 anos. [3, 4]
Os avanços no estudo da genômica e epigenética da LMA proporcionam um melhor
entendimento para a causa da doença, construindo caminhos para o desenvolvimento e novas
terapias direcionadas. [2] Além disso, pesquisas mostram novas descobertas da doença,
aumentando a quantidade de biomarcadores identificados e registrados no sistema de
classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da European Leukemia Network
(ELN), a fins de introdução na prática clínica. [5]
De acordo com a quarta edição revisada de classificação da OMS publicada em 2017, a
LMA foi classificada em 6 categorias: LMA com anormalidade genética; LMA com alterações
relacionadas à mielodisplasia; LMA relacionada à quimioterapia; LMA não específica; LMA
sarcoma mieloide e proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down. [6, 7]
Os fatores mais importantes do prognóstico na LMA são as anormalidades citogenéticas
e moleculares, estando relacionadas ao quadro clínico do paciente, resposta no tratamento, taxa
de recorrência e taxa de sobrevivência. Isso possibilitou o encaminhamento da classificação de
prognósticos pela OMS e ELN. Os marcadores prognósticos podem estimar o risco da doença
e indicar o resultado de pacientes em longo termo, enquanto os marcadores preditivos permitem
estudar a resposta ao tratamento. [8]
Dentre os biomarcadores mais conhecidos na LMA, pode-se citar a nucleofosmina
(NPM1) [5], uma fosfoproteína presente nessa leucemia quando geneticamente mutada ao
sofrer deleção, translocação ou mutação somática. Aproximadamente 30% de pacientes com
LMA carregam mutações somáticas. [9]
Além da NPM1, pode-se citar a FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) dentre os mais
conhecidos. O efeito e prognóstico do FLT3 é variável e depende da proporção alélica e da
ocorrência de outras mutações, especialmente a NPM1. Cerca de 25% de pacientes da LMA
apresentam a mutação no FLT3.¹⁰ A mutação da duplicação interna em tandem da FLT3 (FLT3-
ITD) representa uma mudança genética desfavorável na LMA e está associado a um prognóstico
pobre. [11, 12]
A mutação da CCAAT enhancer-binding protein alpha (CEBPA) é encontrada em
aproximadamente 10% dos casos de LMA. [13] Há dois padrões de mutações, uma localizada
na região N-terminal (essa mutação pode ser hereditária e predispor ao desenvolvimento da
LMA) e outra na C-terminal da proteína, podendo ocorrer conjuntamente ou separadamente. A
mutação na N-terminal pode ser de origem hereditária, aumentando a predisposição para o
desenvolvimento da LMA, enquanto a da C-terminal afeta a função de ligação ao DNA da
proteína. [14]
A CEBPA pode ocorrer com mutação monoalélica (CEBPAsm) e bialélica (CEBPAbi).
[15] Considerada como um marcador prognóstico favorável, a CEBPAbi é definida como um
subtipo clínico de LMA com características biológicas moleculares únicas. [16] A mutação
CEBPA não foi identificada como um marcador de doença residual mínima (MRD), mas o
fenótipo imunofenotípico específico associado a CEBPAbi pode se tornar uma ferramenta
favorável para triagem de doenças e monitoramento do tratamento. [8]
A TP53 é um gene supressor de tumor com funções associadas com a preservação do
balanço genômico, incluindo a regulação da senescência celular, apoptose, funções metabólicas
e regulação do DNA. A mutação da TP53 é frequentemente associada com a LMA pelo
aumento da instabilidade genômica, além de também ser associado com anormalidade
citogenéticas, idade avançada, quimiorresistência e prognóstico pobre. [17]
Sendo assim, o objetivo do trabalho foi investigar os marcadores biológicos NPM1,
FLT3, CEBPA e TP53 na LMA, bem como suas características, impactos na doença e efeitos
no prognóstico.
2. METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão bibliográfica da literatura. Os artigos científicos foram
coletados da base de dados da PubMed, Scientific Electronic Library Online (SciELO),
Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da
Saúde (LILACS), aplicando os descritores de busca “NPM1”, “FLT3”, “CEBPA”, “TP53”,
“leucemia mieloide aguda” e “marcador biológico”, em seus respectivos descritores em inglês,
consultada no Descritores em Ciências da Saúde (DeCs). Os critérios de inclusão foram artigos
datados de entre 2017 e 2023, publicados em português ou inglês, disponíveis gratuitamente.
Os critérios de exclusão foram artigos que abordavam demais genes e mutações que não
contemplavam com os assuntos do trabalho.
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS
Com base nos critérios de seleção estabelecidos, foram selecionados 10 artigos dos
últimos 5 anos, com o objetivo de analisar os principais estudos sobre os marcadores NPM1,
FLT3, CEBPA e TP53 na LMA.
Nos artigos de Handschuh et al., [18] Bezerra et al., [19] Sasaki et al. [25] e Zuo et al.,
[26] indicam que a mutação NPM1 é associada a fatores prognósticos desfavoráveis. Rucker et
al., [21] Nunes et al., [22] Cabrera et al. [23] e Zuo et al. [26] concluíram que a mutação FLT3-ITD está associada a um prognóstico desfavorável, porém em contrapartida, o estudo de
Ambayya et al. [28] obteve resultados de pacientes desta mutação com sobrevida global
positiva. Para a mutação da região bZip do gene CEBPA (CEBPA-bZip), Taube et al., [20]
Tarlock et al. [14] e Ambayya et al. [28] apresentaram resultados favoráveis. Porém, no estudo
de Garay et al. [30] foi determinado que a mutação CEBPA adverte consequências
desfavoráveis para a sobrevida global. Kim et al., [24] Sasaki et al. [25] e Weinberg et al., [7]
apresentaram resultados negativos quanto à mutação TP53, uma vez que mostram que seus
portadores demonstraram desfechos desfavoráveis nas pesquisas.
Na tabela 1, apresenta-se a síntese dos artigos incluídos na presente revisão.
O estudo de Handschuh et al., [18] publicado em 2017, teve como objetivo identificar
genes com expressão diferencial associados à LMA. Os pesquisadores realizam uma análise
genômica com sondas para 900 genes envolvidos na diferenciação de células hematopoiéticas,
proliferação, apoptose e transformação leucêmica. Foram analisados dados de micro arranjo de
pacientes com AML e voluntários saudáveis e identificaram 83 genes que apresentaram
expressão diferencial na AML. Neste estudo observou a super expressão de genes específicos
(ABL1 e CPA3) em casos de AML com mutações no NPM1 e FLT3.
De acordo com Handschuh et al., o aumento na expressão do NPM1 foi estatisticamente
significativo apenas em uma comparação (LMA em remissão completa versus voluntários
saudáveis). A mutação do gene NPM1 estava associada a uma diminuição estatisticamente
significativa no gene S100A9 em pacientes do subtipo LMA-M1. Entretanto, não houve
correlação entre a expressão do gene NPM1 e a mutação do NPM1. Além disso, foi observado
que a mutação da duplicação interna em tandem (ITD, internal tandem duplication) do gene
FLT3 é associada com o aumento na expressão do gene STMN1. Houve um aumento na
contagem de glóbulos brancos em pacientes que carregam a mutação no NPM1 e FLT3, em
comparação com os que não possuíam essa mutação.
Bezerra et al., [19] em sua pesquisa publicada em 2021, investigou a frequência de
mutações mieloides clonais FLT3, NPM1, JAK2, IDH1 e IDH2, em 35 pacientes de LMA com
alterações relacionadas à mielodisplasia e 88 pacientes com a síndrome mielodisplásica (SMD).
Dos casos de LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia foi constatado que 26%
apresentaram pelo menos uma mutação dentre os que foram investigados. Foi observado que
as mutações NPM1 e FLT3 estão mais presentes em pacientes com LMA em comparação com
os pacientes com SMD. Bezerra et al. apresentou que as mutações FLT3, NPM1, IDH1 e IDH2
nos pacientes com a SMD ocorrem mais frequentemente no subgrupo em que têm chances de
progredir para a LMA e o potencial uso como biomarcadores para essa condição.
Na pesquisa de Nunes et al., [22], a presença da mutação FLT3-ITD nos pacientes
pediátricos de LMA indicam que pacientes com cariótipo normais podem apresentar mudanças
moleculares, sendo essa mutação identificada em aproximadamente 10 a 15% dos pacientes.
Nunes, em sua pesquisa, concluiu que a FLT3-ITD é considerado como um fator prognóstico
desfavorável.
Cabrera et al., [23] em sua pesquisa conduzida em 2021, também concluiu que a
presença da mutação FLT3-ITD na LMA pediátrica está associada a um maior risco de morte
durante a indução, em comparação com casos de FLT3-ITD não mutados. A FLT3-ITD mutada
é considerada um fator desfavorável na LMA pediátrica, e sua presença deve ser levada em
consideração na estratificação de risco e nas decisões de tratamento. A mutação FLT3-ITD,
quando combinada com a mutação NPM1, está associada a um perfil de alto risco e a resultados
mais desfavoráveis na LMA pediátrica. Além disso, a mutação NPM1 é menos frequente na
LMA pediátrica, especialmente em crianças mais jovens, e sua presença está associada a uma
idade mais avançada e a um subtipo específico de LMA.
Zuo et al., [26] mostrou que a presença concomitante de mutações em NPM1 e RUNX1
na leucemia mieloide aguda (LMA) tende a estar associada a fatores prognósticos mais
desfavoráveis, como a mutação FLT3-ITD, bem como a um desfecho mais desfavorável para
os pacientes. O estudo também observou que as mutações em NPM1 ocorrem precocemente no
desenvolvimento da LMA, enquanto as mutações em RUNX1 são adquiridas posteriormente
por meio da evolução clonal.
Em contrapartida aos resultados negativos da FLT3-ITD, Ambayya et al. [28] foi capaz
de apresentar em sua pesquisa que a FLT3-ITD concomitante com a NPM1 tiveram uma
sobrevida global favorecedora. Além disso, é mencionado que as mutações nas regiões N-terminal e C-terminal do gene CEBPA foram detectadas em pacientes. Especificamente, 2
pacientes do estudo apresentaram mutações bialélicas em ambas as regiões. O artigo também
afirma que a CEBPAbi estava associada a uma significativa superexpressão da expressão
gênica. Pacientes da CEBPAbi afetando a região bZIP foram designados para o grupo de
prognóstico favorável.
Taube et al.,[20] em 2022, publicou um estudo com o objetivo de investigar a relevância
clínica e o impacto prognóstico de diferentes tipos de mutações no gene CEBPA em pacientes
com LMA, avaliar o impacto das comutações nos resultados dos pacientes e avaliar a
viabilidade de utilizar mutações no CEBPA como um marcador de doença residual mínima
(MRD). No estudo, foram identificadas mutações no gene CEBPA em 240 pacientes. Das 240
mutações identificadas, 131 foram classificadas como CEBPAbi e os demais 109 como
CEBPAsm. As mutações CEBPAbi afetaram principalmente os domínios de transativação N-terminal (CEBPAsmTAD), enquanto as mutações CEBPAsm afetaram principalmente a região
de ligação ao DNA ou a região básica de zíper de leucina C-terminal (CEBPAsmbZIP).
Os pacientes com mutações CEBPAbi e CEBPAsmbZIP apresentaram características
clínicas semelhantes, como idade significativamente mais jovem e contagem de glóbulos
brancos mais alta no momento do diagnóstico, em comparação com os pacientes com mutações
CEBPAsmTAD. Além disso, os pacientes com mutações CEBPAbi e CEBPAsmbZIP estão
associadas a melhores resultados clínicos, uma vez que tiveram uma sobrevida global e
sobrevida livre de eventos significativamente melhores em comparação com os pacientes com
mutações CEBPAsmTAD.
Outra descoberta importante foi que as mutações CEBPAbZIP-inf, que são mutações in-frame na região de zíper de leucina básica (bZIP), foram associadas a características clínicas e
moleculares favoráveis, bem como a uma sobrevida melhorada. Essas mutações foram
encontradas principalmente em adultos mais jovens e representaram uma subpopulação
relevante de pacientes com LMA.
No estudo de Garay et al., [30] (2022) pacientes com mutações CEBPA tiveram
significativamente menor sobrevida geral em comparação com aqueles sem mutações. A
presença dessa mutação estava associada a uma porcentagem maior de células imaturas de
medula óssea no diagnóstico. O estudo sugere que as mutações CEBPA na LMA pediátrica
podem ter um impacto prognóstico diferente em comparação com adultos, uma vez que estão
associadas a um pior desfecho em crianças.
De acordo com o estudo de Kim et al., [24] (2019), a mutação do gene TP53 pode levar
ao desenvolvimento e progressão da LMA. Incidindo em aproximadamente 5 a 10% dos casos
em pacientes com a idade mais avançada, a mutação da TP53 na LMA está associada com um
cariótipo mais complexo, resposta fraca à quimioterapia e resultados negativos, com uma média
curta de sobrevivência. Pacientes portadores da mutação tem uma resposta desfavorável em
comparação aos que não portam a TP53 mutada. Kim et al., concluiu que o status da mutação
no TP53 é um importante fator prognostico e pode influenciar as decisões de tratamento em
pacientes com LMA.
No estudo de Sasaki et al., [25] constatou que a presença de mutações no TP53 em
pacientes recém-diagnosticados com LMA estava associada a um prognóstico ruim e pior
resultado de sobrevivência. A frequência do alelo variante (FAV) das mutações no TP53 foi
identificada como um importante fator para piores resultados de sobrevivência. Cada
incremento percentual no FAV das mutações no TP53 estava associado a um risco de morte 1%
maior. O estudo sugere que as mutações no TP53 têm um impacto significativo nos resultados
dos pacientes com LMA.
Para Weinberg et al., [27] (2022), a presença de mutações no TP53, com mutações
variadas, no contexto de cariótipo complexo identifica uma doença homogeneamente agressiva
em pacientes com LMA, além de revelar um fator preditivo mais forte para um desfecho
desfavorável. Porém, o tratamento com transplante de células-tronco está fortemente associado
a uma sobrevida global mais longa em pacientes com cariótipo complexo com mutações na
TP53.
4. CONCLUSÃO/CONSIDERAÇÕES FINAIS
A investigação dos marcadores biológicos nos estudos da LMA auxilia na compreensão
dos caminhos para o tratamento da doença, uma vez que é possível observar que as pesquisas
levantam dados acerca da influência da NPM1, FLT3, CEBPA e TP53 em seu diagnóstico.
Os estudos relatam que as mutações FLT3 e NPM1 indicam um fator negativo, sendo
considerados os prognósticos desfavoráveis do quadro clínicos dos pacientes. Mutações da
TP53 também revelam uma condição desfavorável para seus portadores, porém sugere-se que
o transplante de células-tronco pode estar associado a uma sobrevida global positiva. Em
contramão, as mutações CEBPA estão associadas a melhores resultados clínicos, uma vez
apresentada sobrevida global melhor em comparação aos demais marcadores.
A análise dos biomarcadores feitas neste trabalho podem auxiliar na identificação de
pacientes com maior risco de recidiva ou progressão da doença, permitindo uma estratificação
mais precisa em pacientes em grupos de risco.
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