INFLUÊNCIA DAS MUTAÇÕES NPM1, FLT3, CEBPA E TP53 EM PACIENTES COM LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

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Karen Mei Chu¹
Larissa Teodoro Rabi²


RESUMO
Os avanços no estudo da genômica e epigenética da leucemia mieloide aguda (LMA) proporcionam um melhor entendimento para a doença, construindo caminhos para o desenvolvimento e novas terapias direcionadas com a ajuda de biomarcadores. Dentre os marcadores estudados neste trabalho, citam-se a NPM1, FLT3, CEBPA e TP53. O presente estudo compreende na análise destes biomarcadores acerca de suas características e potencial prognóstico, a fim de contribuir para o tratamento de pacientes com LMA. Foram coletados artigos da base de dados da PubMed, Scientific Electronic Library Online (SieELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Literatura Latino-Americana e do Caribe (LILACS), aplicando os descritores de busca “leucemia mieloide aguda”, “marcador biológico”, “NPM1”, “FLT3”, “CEBPA” e “TP53”, de artigos datados entre 2017 e 2023. Os marcadores NPM1, FLT3, CEBPA e TP53 contribuem para o diagnóstico mais preciso, permitindo a distinção da LMA de outras doenças hematológicas. Além disso, é esperado que esses biomarcadores auxiliem na identificação dos pacientes com maior risco de recidiva ou progressão da doença, permitindo uma estratificação mais precisa de pacientes em grupos de risco. As mutações NPM1 e FLT3 indicam um fator negativo à LMA, enquanto pacientes com CEBPA mutado são associados a resultados mais positivos e as mutações da TP53 são relacionadas a um prognóstico desfavorável.
Palavras-chave: CEBPA. FLT3. Leucemia mieloide aguda. NPM1. TP53.

ABSTRACT
Advances in the genomics and epigenetics of acute myeloid leukemia (AML) have provided a better understanding of the disease, paving the way for the development of new targeted therapies with the assistance of biomarkers. Among the markers studied in this work are NPM1, FLT3, CEBPA and TP53. The aim of this study is to analyze these biomarkers concerning their characteristics and prognostic potential to contribute to the treatment of AML patients. Articles were collected from the PubMed, Scientific Electronic Library Online (SciELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), and Literatura Latino-Americana e do Caribe (LILACS) databases using the search terms "acute myeloid leukemia," "biomarker," “NPM1”, “FLT3”, “CEBPA” and “TP53”, from articles dated between 2017 and 2023. The markers NPM1, FLT3, CEBPA, and TP53 contribute to more precise diagnosis, allowing the distinction of AML from other hematologic diseases. Furthermore, these biomarkers are expected to aid in identifying patients at higher risk of recurrence or disease progression, enabling a more accurate stratification of patients into risk groups. The NPM1 and FLT3 mutations indicate a negative factor in AML, while patients with mutated CEBPA are associated with more positive outcomes and TP53 mutations are related to an unfavorable prognosis.
Keywords: Acute myeloid leukemia. CEBPA. FLT3. NPM1. TP53

1. INTRODUÇÃO

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação clonal e acúmulo de células mieloides imaturas na medula óssea e no sangue periférico. [1, 2] O acúmulo dessas células inibe a maturação normal das células hematopoiéticas e conduz a infiltração de células imaturas na medula óssea, ocasionando falência de órgãos e manifestando sintomas como anemia, sangramento e infecção. [3] 

A incidência da doença é de aproximadamente 3 casos em 100.00 indivíduos por ano. [4] Apesar de ser comum em qualquer faixa etária, é mais comum em homens adultos e idosos, sendo a média da idade no diagnóstico aos 67 anos. [3, 4]

Os avanços no estudo da genômica e epigenética da LMA proporcionam um melhor entendimento para a causa da doença, construindo caminhos para o desenvolvimento e novas terapias direcionadas. [2] Além disso, pesquisas mostram novas descobertas da doença, aumentando a quantidade de biomarcadores identificados e registrados no sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) e da European Leukemia Network (ELN), a fins de introdução na prática clínica. [5]

De acordo com a quarta edição revisada de classificação da OMS publicada em 2017, a LMA foi classificada em 6 categorias: LMA com anormalidade genética; LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia; LMA relacionada à quimioterapia; LMA não específica; LMA sarcoma mieloide e proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down. [6, 7]

Os fatores mais importantes do prognóstico na LMA são as anormalidades citogenéticas e moleculares, estando relacionadas ao quadro clínico do paciente, resposta no tratamento, taxa de recorrência e taxa de sobrevivência. Isso possibilitou o encaminhamento da classificação de prognósticos pela OMS e ELN. Os marcadores prognósticos podem estimar o risco da doença e indicar o resultado de pacientes em longo termo, enquanto os marcadores preditivos permitem estudar a resposta ao tratamento. [8]

Dentre os biomarcadores mais conhecidos na LMA, pode-se citar a nucleofosmina (NPM1) [5], uma fosfoproteína presente nessa leucemia quando geneticamente mutada ao sofrer deleção, translocação ou mutação somática. Aproximadamente 30% de pacientes com LMA carregam mutações somáticas. [9]

Além da NPM1, pode-se citar a FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) dentre os mais conhecidos. O efeito e prognóstico do FLT3 é variável e depende da proporção alélica e da ocorrência de outras mutações, especialmente a NPM1. Cerca de 25% de pacientes da LMA apresentam a mutação no FLT3 A mutação da duplicação interna em tandem da FLT3 (FLT3- ITD) representa uma mudança genética desfavorável na LMA e está associado a um prognóstico pobre. [11, 12]

A mutação da CCAAT enhancer-binding protein alpha (CEBPA) é encontrada em aproximadamente 10% dos casos de LMA. [13] Há dois padrões de mutações, uma localizada na região N-terminal (essa mutação pode ser hereditária e predispor ao desenvolvimento da LMA) e outra na C-terminal da proteína, podendo ocorrer conjuntamente ou separadamente. A mutação na N-terminal pode ser de origem hereditária, aumentando a predisposição para o desenvolvimento da LMA, enquanto a da C-terminal afeta a função de ligação ao DNA da proteína. [14]

A CEBPA pode ocorrer com mutação monoalélica (CEBPAsm) e bialélica (CEBPAbi). [15] Considerada como um marcador prognóstico favorável, a CEBPAbi é definida como um subtipo clínico de LMA com características biológicas moleculares únicas. [16] A mutação CEBPA não foi identificada como um marcador de doença residual mínima (MRD), mas o fenótipo imunofenotípico específico associado a CEBPAbi pode se tornar uma ferramenta favorável para triagem de doenças e monitoramento do tratamento. [8]

A TP53 é um gene supressor de tumor com funções associadas com a preservação do balanço genômico, incluindo a regulação da senescência celular, apoptose, funções metabólicas e regulação do DNA. A mutação da TP53 é frequentemente associada com a LMA pelo aumento da instabilidade genômica, além de também ser associado com anormalidade citogenéticas, idade avançada, quimiorresistência e prognóstico pobre. [17]

Sendo assim, o objetivo do trabalho foi investigar os marcadores biológicos NPM1, FLT3, CEBPA e TP53 na LMA, bem como suas características, impactos na doença e efeitos no prognóstico.

2. METODOLOGIA

Foi realizada uma revisão bibliográfica da literatura. Os artigos científicos foram coletados da base de dados da PubMed, Scientific Electronic Library Online (SciELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), aplicando os descritores de busca “NPM1”, “FLT3”, “CEBPA”, “TP53”, “leucemia mieloide aguda” e “marcador biológico”, em seus respectivos descritores em inglês, consultada no Descritores em Ciências da Saúde (DeCs). Os critérios de inclusão foram artigos datados de entre 2017 e 2023, publicados em português ou inglês, disponíveis gratuitamente. Os critérios de exclusão foram artigos que abordavam demais genes e mutações que não contemplavam com os assuntos do trabalho.  
3. RESULTADOS E DISCUSSÕES OU ANÁLISE DOS DADOS

Com base nos critérios de seleção estabelecidos, foram selecionados 10 artigos dos últimos 5 anos, com o objetivo de analisar os principais estudos sobre os marcadores NPM1, FLT3, CEBPA e TP53 na LMA.

Nos artigos de Handschuh et al., [18] Bezerra et al., [19] Sasaki et al. [25] e Zuo et al., [26] indicam que a mutação NPM1 é associada a fatores prognósticos desfavoráveis. Rucker et al., [21] Nunes et al., [22] Cabrera et al. [23] e Zuo et al. [26] concluíram que a mutação FLT3-ITD está associada a um prognóstico desfavorável, porém em contrapartida, o estudo de Ambayya et al. [28] obteve resultados de pacientes desta mutação com sobrevida global positiva. Para a mutação da região bZip do gene CEBPA (CEBPA-bZip), Taube et al., [20] Tarlock et al. [14] e Ambayya et al. [28] apresentaram resultados favoráveis. Porém, no estudo de Garay et al. [30] foi determinado que a mutação CEBPA adverte consequências desfavoráveis para a sobrevida global. Kim et al., [24] Sasaki et al. [25] e Weinberg et al., [7] apresentaram resultados negativos quanto à mutação TP53, uma vez que mostram que seus portadores demonstraram desfechos desfavoráveis nas pesquisas.

Na tabela 1, apresenta-se a síntese dos artigos incluídos na presente revisão.
O estudo de Handschuh et al., [18] publicado em 2017, teve como objetivo identificar genes com expressão diferencial associados à LMA. Os pesquisadores realizam uma análise genômica com sondas para 900 genes envolvidos na diferenciação de células hematopoiéticas, proliferação, apoptose e transformação leucêmica. Foram analisados dados de micro arranjo de pacientes com AML e voluntários saudáveis e identificaram 83 genes que apresentaram expressão diferencial na AML. Neste estudo observou a super expressão de genes específicos (ABL1 e CPA3) em casos de AML com mutações no NPM1 e FLT3.

De acordo com Handschuh et al., o aumento na expressão do NPM1 foi estatisticamente significativo apenas em uma comparação (LMA em remissão completa versus voluntários saudáveis). A mutação do gene NPM1 estava associada a uma diminuição estatisticamente significativa no gene S100A9 em pacientes do subtipo LMA-M1. Entretanto, não houve correlação entre a expressão do gene NPM1 e a mutação do NPM1. Além disso, foi observado que a mutação da duplicação interna em tandem (ITD, internal tandem duplication) do gene FLT3 é associada com o aumento na expressão do gene STMN1. Houve um aumento na contagem de glóbulos brancos em pacientes que carregam a mutação no NPM1 e FLT3, em comparação com os que não possuíam essa mutaçã