IMPACTOS DAS ALTERAÇÕES DO PRO-ONCOGENE RET NO CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE

RESUMO
O carcinoma papilar emerge como a manifestação mais prevalente do câncer de tireoide, caracterizado por um desenvolvimento predominantemente indolente na maioria dos casos, mas suscetível à disseminação e invasão de órgãos adjacentes. Em contrapartida, o Carcinoma de Tireoide Medular (CTM) figura como uma entidade notável de raridade, apresentando-se sob duas categorias distintas: hereditária e esporádica. O objetivo principal desse trabalho foi avaliar a influência das alterações do proto-oncogene RET no contexto de CMT. Trata-se de uma revisão da literatura na qual foram coletados artigos científicos do Pubmed e Biblioteca Virtual em Saúde, publicados nos últimos 10 anos. As principais alterações manifestam-se como mutações de ativação dominante nesse gene, cuja função primordial é codificar uma tirosina quinase receptora. Esta, por sua vez, desempenha um papel crucial na instigação e avanço do câncer medular da tireoide. As mutações no gene RET evidenciam receptores de membrana de tirosina quinase, estabelecendo ligações multifacetadas com neutrófilos e permitindo a adaptação a proteínas de sinalização ao se vincular à tirosina intracelular RET.
Palavras-chave: Câncer, Mutação e Tireoide.

ABSTRACT
Papillary carcinoma emerges as the most prevalent manifestation of thyroid cancer, characterized by a predominantly indolent development in most cases, but susceptible to dissemination and invasion of adjacent organs. In contrast, Medullary Thyroid Carcinoma (MTC) is a notably rare entity, presenting in two distinct categories: hereditary and sporadic. The main objective of this work was to evaluate the influence of alterations in the RET proto-oncogene in the context of MTC. This is a literature review in which scientific articles from PubMed and the Virtual Health Library, published in the last 10 years, were collected. The main alterations manifest as dominant activating mutations in this gene, whose primary function is to encode a receptor tyrosine kinase. This, in turn, plays a crucial role in the instigation and progression of medullary thyroid cancer. Mutations in the RET gene reveal membrane tyrosine kinase receptors, establishing multifaceted interactions with neutrophils and allowing adaptation to signaling proteins by binding to intracellular tyrosine RET.
Keywords: Cancer, Mutation, Thyroid.

1. INTRODUÇÃO

O câncer de tireoide consiste em uma neoplasia maligna da glândula tireoide. [1] Sua incidência é cerca de 3 vezes maior em mulheres do que em homens, estima-se que esteja relacionado a fatores hormonais. [1,2] Seu crescimento, normalmente, é lento e assintomático e, por esse motivo, é considerado um câncer indolente por diversos pesquisadores. [3,4]

Em estágios mais avançados, observa-se edema na região cervical, dores musculares, alterações nas cordas vocais e até mesmo dificuldade ou desaparecimento da fala. [5] Além disso, o aparecimento dos nódulos tireoidianos, dependendo de seu tamanho, pode ocasionar dificuldades de deglutição e problemas respiratórios. [5,6]

Os carcinomas localizados na glândula da tireoide são classificados em três principais tipos: Carcinoma Papilífero da Tireoide (CPT), Carcinomas Folicular da Tireoide (CFT) e Carcinoma Medular de Tireoide (CMT). O CPT possui crescimento lento e desenvolve-se nas células papilíferas da tireoide. O CFT ocorre nas células foliculares da tireoide e, normalmente, possui dificuldade de disseminação para os gânglios linfáticos.

Por fim, o CMT pode desenvolver-se de forma hereditária ou esporádica. [6] Sabe-se que o CMT hereditário possui íntima correlação com mutações no gene RET e, também, podem estar relacionados a neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 com alterações em MEN2A e MEN2B, ligados a transmissão autossômica dominante do gene. [7,8] Os pacientes portadores de alterações no gene RET que pertente a mesma família podem apresentar a heterogeneidade clínica. [8-10]

O proto-oncogene RET além de ter uma participação importante nas formas hereditárias do CMT, também tem sido implicado na patogênese dos tumores esporádicos. [10] O gene RET codifica um receptor da membrana da tirosina quinase que possui como função a sinalização intracelular. [10]

Surgindo a partir de rearranjos cromossômicos, os quais induzem à ativação constitutiva da RET quinase, os CMT frequentemente resultam de fusões genéticas, destacando-se as fusões KIF5B e CCDC6 como as mais comuns. [10,11] Esses rearranjos desencadeiam a produção de proteínas com funções específicas, propiciando a ativação independente dos ligantes do RET, cuja ligação não apenas fomenta o crescimento, mas também impulsiona a proliferação e, notavelmente, a sobrevivência das células cancerígenas. [11]

O CMT oriundo de mutações no proto-oncogene RET provém das células parafoliculares, responsáveis pela produção de calcitonina e desempenhando atividades bioquímicas significativas no contexto do CMT. [12] As mutações patogênicas da linha germinativa do oncogene RET são prontamente identificadas na síndrome MEN2, onde tais mutações se manifestam exclusivamente no tumor. Essa observação estende-se a uma ampla variedade de casos esporádicos de CMT, delineando uma heterogeneidade notável nas ocorrências dessas mutações. [12-14]

Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi identificar as principais correlações entre mutações no proto-oncogene RET e o aparecimento de CMT.

2. METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura na qual foram coletados artigos científicos publicados nos últimos 10 anos. Os critérios de inclusão foram: artigos disponíveis no Pubmed e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), com data de publicação entre 2014 e 2023, disponíveis em inglês, português ou espanhol.

A seleção dos artigos consistiu na análise do título e resumo, seguida pela leitura completa do artigo. O Fluxograma 1 demonstra a estratégia utilizada.