IMPACTOS DAS ALTERAÇÕES DO PRO-ONCOGENE RET NO CARCINOMA MEDULAR DE TIREOIDE

O câncer de tireoide consiste em uma neoplasia maligna da glândula tireoide. [1] Sua incidência é cerca de 3 vezes maior em mulheres do que em homens, estima-se que esteja relacionado a fatores hormonais. [1,2] Seu crescimento, normalmente, é lento e assintomático e, por esse motivo, é considerado um câncer indolente por diversos pesquisadores. [3,4]

Em estágios mais avançados, observa-se edema na região cervical, dores musculares, alterações nas cordas vocais e até mesmo dificuldade ou desaparecimento da fala. [5] Além disso, o aparecimento dos nódulos tireoidianos, dependendo de seu tamanho, pode ocasionar dificuldades de deglutição e problemas respiratórios. [5,6]

Os carcinomas localizados na glândula da tireoide são classificados em três principais tipos: Carcinoma Papilífero da Tireoide (CPT), Carcinomas Folicular da Tireoide (CFT) e Carcinoma Medular de Tireoide (CMT). O CPT possui crescimento lento e desenvolve-se nas células papilíferas da tireoide. O CFT ocorre nas células foliculares da tireoide e, normalmente, possui dificuldade de disseminação para os gânglios linfáticos.

Por fim, o CMT pode desenvolver-se de forma hereditária ou esporádica. [6] Sabe-se que o CMT hereditário possui íntima correlação com mutações no gene RET e, também, podem estar relacionados a neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 com alterações em MEN2A e MEN2B, ligados a transmissão autossômica dominante do gene. [7,8] Os pacientes portadores de alterações no gene RET que pertente a mesma família podem apresentar a heterogeneidade clínica. [8-10]

O proto-oncogene RET além de ter uma participação importante nas formas hereditárias do CMT, também tem sido implicado na patogênese dos tumores esporádicos. [10] O gene RET codifica um receptor da membrana da tirosina quinase que possui como função a sinalização intracelular. [10]

Surgindo a partir de rearranjos cromossômicos, os quais induzem à ativação constitutiva da RET quinase, os CMT frequentemente resultam de fusões genéticas, destacando-se as fusões KIF5B e CCDC6 como as mais comuns. [10,11] Esses rearranjos desencadeiam a produção de proteínas com funções específicas, propiciando a ativação independente dos ligantes do RET, cuja ligação não apenas fomenta o crescimento, mas também impulsiona a proliferação e, notavelmente, a sobrevivência das células cancerígenas. [11]

O CMT oriundo de mutações no proto-oncogene RET provém das células parafoliculares, responsáveis pela produção de calcitonina e desempenhando atividades bioquímicas significativas no contexto do CMT. [12] As mutações patogênicas da linha germinativa do oncogene RET são prontamente identificadas na síndrome MEN2, onde tais mutações se manifestam exclusivamente no tumor. Essa observação estende-se a uma ampla variedade de casos esporádicos de CMT, delineando uma heterogeneidade notável nas ocorrências dessas mutações. [12-14]

Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi identificar as principais correlações entre mutações no proto-oncogene RET e o aparecimento de CMT.

Trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura na qual foram coletados artigos científicos publicados nos últimos 10 anos. Os critérios de inclusão foram: artigos disponíveis no Pubmed e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), com data de publicação entre 2014 e 2023, disponíveis em inglês, português ou espanhol.

A seleção dos artigos consistiu na análise do título e resumo, seguida pela leitura completa do artigo. O Fluxograma 1 demonstra a estratégia utilizada.  

Figura 1. Fluxograma do Processo de Seleção dos Artigos da Revisão Integrativa 

Foram selecionados 15 artigos para compor a revisão da literatura (Tabela 1). O protooncogene RET, responsável pela codificação de receptores de tirosina quinase, desempenha um papel crucial em diversas manifestações de carcinomas em seres humanos, abrangendo principalmente o CMT hereditário [14]. Ao analisar as pesquisas apresentadas, torna-se evidente o impacto das alterações provocadas pelo proto-oncogene RET nos CMTs, principalmente devido a ativação dominante e codificação de tirosina quinase receptora. [13- 14] Além disso, sabe-se que diversas alterações no gene RET podem desempenhar um papel facilitador nos tratamentos direcionados aos pacientes diagnosticados com CMT, auxiliando na melhora do prognóstico do paciente. [14-15]

Tabela 1. Aspectos dos estudos revisados

O proto-oncogene RET apresenta um domínio extracelular rico em cisteína, desempenhando funções cruciais na conformação e dimerização das proteínas. Além disso, possui domínios intracelulares, incluindo um citoplasmático tirosina-quinase, atuando como receptores. [14,15]

Estudos indicam que as formas hereditárias de CMT são resultado de mutações autossômicas dominantes do proto-oncogene RET, com penetrância incompleta, revelando influências genéticas nas mutações do gene no carcinoma medular de tireoide. [1-5] Além disso, Subbiah et al. [4,6], destacam a eficácia do tratamento com a substância LOXO-292 nos pacientes diagnosticados com CMT.

Contudo, a abordagem com inibidores de tirosina quinase (MKI) em casos de carcinoma medular da tireoide (CMT) em pacientes de 18 anos, conforme Minuto et al. [2], demonstra maior eficácia e segurança. Análises morfológicas, incluindo coloração com hematoxilina-eosina e marcação por imunofluorescência, mostram que os CTM hereditários resultam de mutações autossômicas dominantes. [14]

Estudos conduzidos por Takahashi et al.[1,3] revelam os fatores genéticos interligados ao proto-oncogene RET em casos de doenças já detectadas no organismo humano, enquanto Orois et al.[9] indicam que o carcinoma familiar não medular da tireoide não é necessariamente uma doença de causa genética, mas está diretamente associado a síndromes hereditárias.

Os estudos in vivo de autores como Marotta et al.[12], Subbiah et al.[4], Hincza et al.[10], evidenciam que as alterações no proto-oncogene RET proporcionam um campo vasto de oportunidades para pesquisas, dada a peculiaridade do RET em reagir de maneira singular com cada organismo e seu câncer, apresentando potencial promissor ou não.

A análise de visibilidade celular e contagens de células, bem como os ensaios de isolamento de proteínas e RNA realizados nos estudos de Valenciaga et al.[5], concluem que o câncer medular de tireoide é, atualmente, considerado incurável. Por sua vez, estudos de Luzón-Toro et al.[11] destacam a detecção de ações desreguladas nos IncRNAs em pacientes com CMT, revelando novos biomarcadores e evidenciando o impacto direto do proto-oncogene RET nas mutações celulares associadas ao CMT.

As mutações no proto-oncogene RET constituem evidências de que, em determinados casos clínicos e contextos genéticos específicos, podem influenciar positivamente na aceleração e eficácia de tratamentos específicos, ou, por outro lado, resultar em respostas negativas, retardando o desenvolvimento do CMT.

Os cânceres dependentes do proto-oncogene RET, que apresentam resultados positivos para fusões cromossômicas, revelam, nos testes realizados em pacientes diagnosticados com CMT, uma gama variada de possibilidades para tratamentos promissores. A inibição do avanço do câncer e a potencialização da eficácia de determinados fármacos surgem como estratégias promissoras, proporcionando uma eficácia notável. A aprovação de inibidores seletivos do RET, embasada em estudos clínicos, pesquisas in vivo e acompanhamento de pacientes, ressalta que nem todos os tratamentos oferecem benefícios máximos. Em muitos casos, as mutações do RET podem impulsionar o crescimento celular, comprometendo as chances de cura do CMT. As mutações originadas pelo gene RET manifestam-se como receptores de membrana da tirosina quinase, cuja função reside em estabelecer conexões com diversos neutrófilos. Além disso, permitem a adaptação à proteína de sinalização, vinculando-se à tirosina intracelular RET. Os rearranjos resultantes dessas mutações podem gerar proteínas com funções específicas, desencadeando uma ativação independente que promove o crescimento celular.