EXPOSIÇÃO PRÉ-NATAL AO PARACETAMOL E NEURODESENVOLVIMENTO INFANTIL: REVISÃO NARRATIVA CRÍTICA

REGISTRO DOI: 10.70773/revistatopicos/792265862

RESUMO
O paracetamol é amplamente utilizado para o tratamento da dor e da febre durante a gestação, embora sua possível associação com alterações do neurodesenvolvimento infantil permaneça em discussão. Este estudo analisa criticamente as evidências sobre a exposição pré-natal ao paracetamol e os desfechos do neurodesenvolvimento infantil, considerando limitações metodológicas e mecanismos biológicos propostos. Trata-se de uma revisão narrativa da literatura, com buscas no PubMed/MEDLINE, SciELO e Google Acadêmico, contemplando estudos observacionais, experimentais e revisões da literatura. A síntese identifica associações entre exposição pré-natal e sintomas ou diagnósticos de transtorno do espectro autista e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade em parte dos estudos observacionais. Entretanto, essas associações não persistem em determinadas análises com controle entre irmãos, sugerindo a influência de fatores familiares compartilhados. As hipóteses mecanísticas incluem estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e alterações na sinalização endocanabinoide, sustentadas predominantemente por evidências experimentais, cuja extrapolação para a exposição gestacional humana requer cautela. A heterogeneidade na mensuração da exposição e dos desfechos, o confundimento por indicação e as diferenças no controle de fatores familiares limitam a interpretação causal. Conclui-se que a literatura examinada não permite estabelecer relação causal entre exposição pré-natal ao paracetamol e transtornos do neurodesenvolvimento. Seu uso deve ser clinicamente indicado e orientado por profissional de saúde, considerando os benefícios terapêuticos e as incertezas existentes.
Palavras-chave: Paracetamol; Gravidez; Transtornos do neurodesenvolvimento.

ABSTRACT
Paracetamol is widely used to treat pain and fever during pregnancy, although its potential association with childhood neurodevelopmental outcomes remains debated. This study critically examines the evidence on prenatal paracetamol exposure and childhood neurodevelopmental outcomes, considering methodological limitations and proposed biological mechanisms. A narrative literature review was conducted through searches of PubMed/MEDLINE, SciELO, and Google Scholar, encompassing observational and experimental studies and literature reviews. The synthesis identifies associations between prenatal exposure and symptoms or diagnoses of autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder in some observational studies. However, these associations do not persist in certain sibling-controlled analyses, suggesting the influence of shared familial factors. Proposed mechanisms include oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and alterations in endocannabinoid signaling, supported predominantly by experimental evidence whose extrapolation to human gestational exposure requires caution. Heterogeneity in exposure and outcome measurement, confounding by indication, and differences in the control of familial factors limit causal interpretation. The reviewed literature does not establish a causal relationship between prenatal paracetamol exposure and neurodevelopmental disorders. Its use should be clinically indicated and guided by a healthcare professional, considering therapeutic benefits and remaining uncertainties.
Keywords: Paracetamol; Pregnancy; Neurodevelopmental disorders.

1. INTRODUÇÃO

O paracetamol, ou acetaminofeno, é um dos fármacos mais utilizados mundialmente, por conta das suas propriedades analgésicas e antipiréticas. Esse fármaco é amplamente utilizado para o tratamento da dor e da febre durante a gestação. Seu emprego permanece respaldado por recomendações obstétricas, que orientam a utilização quando clinicamente indicada, considerando os benefícios terapêuticos e as condições individuais da gestante (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2025).

Estudos observacionais investigaram associações entre a exposição pré-natal ao paracetamol e desfechos do neurodesenvolvimento infantil, especialmente sintomas ou diagnósticos de transtorno do espectro autista (TEA) e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). Uma análise de seis coortes europeias identificou maiores odds de sintomas dessas condições entre crianças expostas durante a gestação, sem estabelecer uma relação causal (Alemany et al., 2021). Esses achados motivaram investigações sobre a duração e o momento da exposição, além de hipóteses mecanísticas. Estudos experimentais, como o de Philippot et al. (2022), observaram alterações comportamentais e respostas relacionadas ao estresse oxidativo após exposição neonatal em camundongos. Contudo, diferenças entre espécies, períodos de desenvolvimento e condições de exposição limitam a extrapolação desses resultados para o uso materno durante a gravidez.

Embora o paracetamol apresente perfil de segurança favorável quando utilizado nas doses recomendadas, a superdosagem pode causar lesão hepática grave e insuficiência hepática aguda, não sendo adequado estender sua segurança terapêutica às exposições supraterapêuticas (Chiew; Buckley, 2021). Sua hepatotoxicidade envolve a formação do metabólito reativo N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), produzido por enzimas do citocromo P450 e normalmente detoxificado pela glutationa. Na superdosagem, a formação excessiva desse metabólito pode comprometer as reservas hepáticas de glutationa e favorecer sua ligação covalente a proteínas, especialmente mitocondriais, desencadeando estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e necrose hepatocelular (Jaeschke; Ramachandran, 2024). Esses mecanismos, bem caracterizados na toxicidade hepática, devem ser distinguidos das hipóteses sobre possíveis efeitos da exposição pré-natal no neurodesenvolvimento: sua descrição não constitui, isoladamente, evidência de lesão cerebral fetal após o uso materno em doses terapêuticas.

A interpretação das associações epidemiológicas depende do controle de fatores relacionados tanto ao consumo do medicamento quanto aos desfechos infantis. Febre, infecções, dor e características de saúde materna podem contribuir para confundimento por indicação, enquanto fatores familiares compartilhados podem influenciar as estimativas. Na coorte sueca de Ahlqvist et al. (2024), as pequenas associações observadas nos modelos populacionais não persistiram nas comparações entre irmãos. Esses resultados ressaltam a importância do delineamento e do controle de confundidores, embora permaneçam limitações na mensuração da dose, da duração e do momento de uso. Adicionalmente, diferenças entre avaliações de sintomas e diagnósticos clínicos dificultam a comparação direta dos estudos.

Diante de uma literatura composta por delineamentos heterogêneos, a contribuição de uma revisão narrativa deve ultrapassar a descrição de resultados positivos ou negativos e examinar sua consistência, suas limitações e sua aplicabilidade clínica. Uma síntese publicada em 2026 não identificou evidência de aumento clinicamente importante de TEA, TDAH ou deficiência intelectual nas condições avaliadas, reforçando a necessidade de atualizar e contextualizar a discussão (D’Antonio et al., 2026). Assim, esta revisão tem como objetivo analisar criticamente as evidências sobre a associação entre exposição pré-natal ao paracetamol e desfechos do neurodesenvolvimento infantil, considerando o controle de confundidores, a mensuração da exposição e dos desfechos e os mecanismos biológicos propostos.

2. METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão narrativa da literatura sobre a exposição pré-natal ao paracetamol e suas possíveis associações com desfechos do neurodesenvolvimento infantil. A abordagem foi adotada para integrar evidências epidemiológicas e experimentais, discutir mecanismos biológicos propostos e examinar limitações metodológicas relevantes à interpretação dos achados.

O levantamento bibliográfico foi realizado nas bases PubMed/MEDLINE e SciELO, com busca complementar no Google Acadêmico. Foram empregados descritores e termos relacionados ao paracetamol, à gestação e ao neurodesenvolvimento, em português e inglês, incluindo “paracetamol”, “acetaminophen”, “pregnancy”, “neurodevelopment”, “autism spectrum disorder” e “attention deficit hyperactivity disorder”. Os termos foram combinados mediante operadores booleanos AND e OR, conforme os recursos de cada plataforma.

Critérios de Inclusão: artigos científicos, revisões sistemáticas e metanálises publicadas nos últimos 10 anos, nos idiomas português e inglês, disponíveis na íntegra e que abordem a temática proposta, especificamente no que se refere ao uso de paracetamol em gestantes e sua relação com o neurodesenvolvimento fetal. Foram aceitos estudos clínicos, epidemiológicos e experimentais, desde que apresentassem relevância para a discussão do trabalho.

Critérios de Exclusão: trabalhos duplicados, resumos expandidos, trabalhos de conclusão de curso, monografias, dissertações, teses, editoriais, cartas ao editor e estudos que embora mencionassem o paracetamol, não representou relação direta com a segurança gestacional ou do neurodesenvolvimento. Selecionar estudos pertinentes à pergunta da revisão.

A seleção da literatura considerou a pertinência ao objetivo da revisão, mediante leitura dos títulos, resumos e, posteriormente, dos textos completos. Foram examinadas publicações em português e inglês que abordassem a exposição gestacional ao paracetamol e os desfechos do neurodesenvolvimento na infância, bem como estudos experimentais pertinentes aos mecanismos biológicos propostos. Estudos observacionais, revisões sistemáticas e metanálises foram utilizados para discutir as associações epidemiológicas; estudos experimentais e revisões mecanísticas subsidiaram a análise da plausibilidade biológica. Publicações sobre orientação profissional e uso de medicamentos na gestação foram consideradas como fontes complementares de contextualização, sem serem tratadas como evidência direta de efeitos sobre o neurodesenvolvimento.

As informações foram organizadas em quadro descritivo, contemplando autoria, ano de publicação, delineamento, população ou modelo experimental, características da exposição, desfechos e principais resultados. A síntese foi conduzida de forma qualitativa e temática, distinguindo achados em humanos, resultados experimentais e hipóteses mecanísticas. A apreciação crítica considerou as diferenças na mensuração da exposição e dos desfechos, o controle de fatores de confusão, a duração do acompanhamento e os limites de extrapolação entre modelos experimentais e exposição gestacional humana.

Por seu caráter narrativo, a revisão não pretendeu identificar exaustivamente todas as publicações disponíveis nem produzir estimativas quantitativas combinadas. A interpretação dos resultados considerou as limitações da seleção bibliográfica e a heterogeneidade dos estudos, evitando atribuir causalidade às associações observacionais.

3. RESULTADOS E DISCUSSÕES

O Quadro 1 apresenta uma síntese dos estudos centrais à discussão sobre a exposição pré-natal ao paracetamol e os desfechos do neurodesenvolvimento infantil, incluindo evidências experimentais pertinentes aos mecanismos biológicos propostos. São descritos o delineamento, a população ou o modelo investigado, as características da exposição, os desfechos avaliados, os principais resultados e as limitações relevantes à inferência causal. Essa organização permite comparar as evidências e contextualizar as divergências entre os achados, sem pressupor recuperação exaustiva da literatura.

Quadro 1. Quadro de estudos selecionados para leitura na íntegra. Os trabalhos foram divididos segundo autor/ano, tipo de estudo, amostra e/ou populações, intervenção/variável, principais resultados detalhados e causalidade/correlação. Fonte: Autora, 2026.

3.1. Evidências Epidemiológicas Sobre Exposição Pré-Natal e Neurodesenvolvimento Infantil

A literatura examinada apresenta resultados divergentes quanto à associação entre exposição pré-natal ao paracetamol e desfechos do neurodesenvolvimento infantil. Essas diferenças devem ser interpretadas considerando o delineamento, a mensuração da exposição, os instrumentos utilizados para avaliar os desfechos e o controle de fatores de confusão. A identificação de associações em estudos observacionais constitui um sinal para investigação, mas não demonstra, isoladamente, que o medicamento seja responsável pelo desenvolvimento das condições avaliadas.

Na análise de seis coortes europeias, envolvendo 73.881 pares mãe-filho, Alemany et al. (2021) encontraram associação entre exposição pré-natal ao paracetamol e maiores odds de sintomas de transtorno do espectro autista (TEA) e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). A interpretação requer distinguir sintomas identificados por questionários de diagnósticos clínicos. Além disso, aumentos relativos das odds não correspondem diretamente a aumentos equivalentes da probabilidade absoluta de apresentar uma condição. Embora tenham sido realizados ajustes para características maternas e infantis, a natureza observacional mantém a possibilidade de confundimento residual.

Uma abordagem diferente foi empregada por Ji et al. (2020), que avaliaram metabólitos do paracetamol no plasma do cordão umbilical de 996 crianças. Em comparação ao primeiro tercil da medida de exposição, o terceiro apresentou maiores odds de diagnóstico de TDAH (OR=2,86; IC95%: 1,77–4,67) e TEA (OR=3,62; IC95%: 1,62–8,60). A mensuração por biomarcadores reduz a dependência exclusiva do relato materno, mas não caracteriza integralmente a dose, a duração e o momento do uso ao longo da gestação. Consequentemente, a associação com concentrações medidas ao nascimento não deve ser interpretada como demonstração de um efeito causal da exposição cumulativa gestacional.

Na revisão sistemática e metanálise de Bérard et al. (2025), observou-se associação discreta com TDAH (OR=1,17; IC95%: 1,08–1,27), enquanto não foi identificada associação estatisticamente significativa com TEA quando considerados diagnósticos médicos (OR=1,10; IC95%: 0,98–1,24). Os autores reconheceram que fatores não mensurados e erros de classificação poderiam influenciar os resultados. Assim, a significância estatística encontrada para TDAH não elimina explicações alternativas nem estabelece relevância clínica por si só.

3.2. Confundimento por Indicação e Estudos com Comparação Entre Irmãos

O confundimento por indicação constitui uma questão central nessa literatura. Condições que motivam o consumo de paracetamol, como febre, infecções, cefaleia e dor, podem estar relacionadas a características maternas que também influenciam os desfechos infantis. Comparar gestantes usuárias e não usuárias sem caracterizar adequadamente essas condições pode atribuir ao medicamento uma associação decorrente, ao menos parcialmente, da doença subjacente ou de outros fatores.

Ahlqvist et al. (2024) investigaram 2.480.797 crianças em uma coorte sueca. Nos modelos populacionais, observaram associações de pequena magnitude com TEA, TDAH e deficiência intelectual. Entretanto, essas associações não persistiram nas análises entre irmãos: os hazard ratios foram 0,98 para TEA (IC95%: 0,93–1,04), 0,98 para TDAH (IC95%: 0,94–1,02) e 1,01 para deficiência intelectual (IC95%: 0,92–1,10). Também não foi identificado padrão de dose-resposta nessas análises. Esses achados sugerem participação de fatores familiares compartilhados nas associações observadas nos modelos convencionais.

O estudo de Gustavson et al. (2021) contribui para a interpretação das associações entre exposição pré-natal ao paracetamol e TDAH. Embora o uso por 29 dias ou mais tenha sido associado ao desfecho na análise convencional (HR ajustada: 2,02; IC95%: 1,17–3,25), essa associação se atenuou na comparação entre irmãos (HR: 1,06; IC95%: 0,51–2,05). Esse resultado sugere que fatores familiares compartilhados podem explicar, ao menos parcialmente, a associação observada. Entretanto, a amplitude do intervalo de confiança indica imprecisão e impede interpretar a ausência de significância estatística como demonstração de ausência de efeito. Assim, uma associação com maior duração da exposição, isoladamente, não estabelece causalidade.

Gram et al. (2026) acrescentam evidências sobre a influência do confundimento na associação entre exposição pré-natal ao paracetamol e alterações do neurodesenvolvimento. Na coorte dinamarquesa, a dispensação de paracetamol durante a gestação não apresentou associação estatisticamente significativa com TEA ou TDAH diagnosticados até os 6 anos. Ao utilizar como comparador o uso materno antes, mas não durante a gravidez, as estimativas se aproximaram da unidade, sugerindo participação de condições maternas subjacentes nas associações observadas. As análises com exposição paterna como controle negativo também apontaram possível confundimento familiar. Entretanto, a mensuração por prescrições dispensadas e o acompanhamento restrito à primeira infância limitam a interpretação, sobretudo quanto ao consumo efetivo e aos diagnósticos posteriores.

A comparação entre irmãos melhora o controle de características familiares, mas não elimina todas as fontes de viés. Condições maternas específicas de cada gestação podem diferir, e registros de dispensação ou relatos de consumo não reproduzem necessariamente a exposição real. Por isso, resultados nulos devem ser interpretados dentro das condições investigadas, sem serem convertidos em afirmações de segurança absoluta.

D’Antonio et al. (2026) incluíram 43 estudos na revisão sistemática e 17 na metanálise. Nas análises de comparação entre irmãos, não identificaram associação com TEA (OR=0,98; IC95%: 0,93–1,03), TDAH (OR=0,95; IC95%: 0,86–1,05) ou deficiência intelectual (OR=0,93; IC95%: 0,69–1,24). A ausência de associação também foi observada nas análises restritas a estudos com baixo risco de viés e maior acompanhamento. Esses resultados reforçam a importância da qualidade metodológica na interpretação da literatura. Entretanto, a insuficiência de dados estratificados limita conclusões sobre doses, frequência e períodos específicos de exposição.

3.3. Mecanismos Biológicos Propostos e Limites da Evidência Experimental

Estudos experimentais contribuem para investigar a plausibilidade biológica, mas seus resultados devem ser apresentados separadamente das evidências clínicas. O desenvolvimento cerebral, a farmacocinética e as condições de administração variam entre espécies, dificultando a transposição direta de resultados animais para a exposição gestacional humana.

Philippot et al. (2022) administraram paracetamol a camundongos no décimo dia pós-natal e identificaram alterações comportamentais posteriores, além de aumento transitório da razão de transcrição Nrf2/Keap1 no hipocampo, compatível com resposta relacionada ao estresse oxidativo. Entretanto, não encontraram diferenças nos níveis de sinaptofisina nas regiões hipocampais avaliadas. Não foram observadas diferenças nos níveis de sinaptofisina nas regiões hipocampais avaliadas, limitando a atribuição das alterações comportamentais a modificações nesse marcador sináptico.

A formação de N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), a depleção de glutationa e a disfunção mitocondrial são mecanismos bem caracterizados na hepatotoxicidade por superdosagem de paracetamol (Jaeschke; Ramachandran, 2024). Contudo, o reconhecimento desses mecanismos no fígado não demonstra sua ocorrência no cérebro fetal após exposição materna terapêutica. Para sustentar essa extrapolação, seriam necessárias evidências sobre concentrações alcançadas, metabolismo local, resposta celular e correspondência entre exposição e desfecho.

Dessa maneira, mecanismos propostos devem ser tratados como hipóteses explicativas, cuja contribuição depende de confirmação nas condições relevantes à gestação humana. A convergência entre achados experimentais e epidemiológicos pode orientar pesquisas, mas não substitui o controle de confundidores nem comprova uma relação causal.

3.4. Implicações Clínicas e Limitações da Revisão

A interpretação clínica deve considerar conjuntamente a evidência disponível e os benefícios do tratamento da dor e da febre. O American College of Obstetricians and Gynecologists (2025) mantém o paracetamol como analgésico e antipirético de escolha durante a gestação quando clinicamente indicado. Essa recomendação não significa ausência de qualquer risco, mas expressa uma avaliação dos benefícios e das alternativas disponíveis. A orientação profissional deve contemplar a indicação, o tempo de utilização e o uso concomitante de outros produtos que contenham paracetamol.

O farmacêutico pode contribuir mediante revisão dos medicamentos utilizados, identificação de duplicidade terapêutica e orientação sobre o uso adequado. Na comunicação com gestantes, é necessário diferenciar associações em investigação de efeitos adversos comprovados, evitando atribuir responsabilidade individual pelo desenvolvimento de TEA ou TDAH a partir de evidências observacionais.

Esta revisão apresenta limitações inerentes à seleção narrativa da literatura, que não assegura recuperação exaustiva dos estudos e pode estar sujeita a viés de seleção. A inclusão de diferentes delineamentos amplia a discussão, mas exige distinguir dados originais de interpretações secundárias. Além disso, revisões podem compartilhar estudos primários; portanto, sua quantidade não representa necessariamente confirmação independente dos achados.

Em conjunto, a literatura examinada não estabelece relação causal entre exposição pré-natal ao paracetamol e os transtornos avaliados. Persistem questões sobre a caracterização da exposição e determinados padrões de utilização, que demandam estudos com melhor mensuração de dose e duração, controle de condições maternas e acompanhamento adequado dos desfechos infantis.

Diante do exposto, percebe-se que o uso do paracetamol durante a gestação continua sendo um tema de ampla discussão e extrema importância para a saúde pública. Embora esse fármaco seja considerado uma das opções mais seguras para o alívio da dor e da febre em gestantes, as evidências mais recentes apontam para a necessidade de uma reavaliação crítica de sua segurança, especialmente durante os períodos mais sensíveis do desenvolvimento fetal. Os resultados de diferentes estudos demonstram que a exposição ao paracetamol pode estar associada a alterações no neurodesenvolvimento, sugerindo possíveis riscos aumentados ao TEA.

Apesar dessas observações, os dados ainda inconclusivos. Parte das divergências entre os estudos pode ser explicada por fatores como diferenças metodológicas, variações na dose e no tempo de exposição, além de características genéticas e ambientais que influenciam o metabolismo do medicamento. Modelos com controle entre irmãos, por exemplo, demonstraram que a associação entre o uso de paracetamol e os transtornos de neurodesenvolvimento pode não ser causal, mas sim reflexo de fatores familiares compartilhados. Isso evidencia que, embora existam indícios biológicos plausíveis, como estresse oxidativo e disfunção neuroendócrina, a relação direta entre o uso do medicamento e essas condições ainda não pode ser totalmente confirmada.

Dessa forma, é possível concluir que o tema requer uma abordagem cautelosa. O paracetamol continua sendo uma opção terapêutica relevante na gestação, mas deve ser usado apenas quando necessário e com orientação profissional. Ao mesmo tempo, torna-se essencial o investimento em pesquisas longitudinais, com maior controle de variáveis e diversidade populacional, a fim de esclarecer os reais impactos da exposição fetal ao medicamento. O debate reforça a importância da prudência clínica e da busca por evidências que garantam a segurança materno-infantil, destacando o papel do farmacêutico na orientação e no uso racional do medicamento.

4. CONCLUSÃO

Diante do exposto, o uso do paracetamol durante a gestação permanece um tema relevante para a saúde materno-infantil. A análise da literatura examinada não permite estabelecer relação causal entre a exposição pré-natal ao medicamento e os transtornos do neurodesenvolvimento infantil. Parte das divergências entre os estudos pode ser explicada por diferenças metodológicas, limitações na mensuração da dose e do tempo de exposição e pelo controle de fatores maternos e familiares. A seleção narrativa da literatura também limita a abrangência desta revisão, devendo ser considerada na interpretação dos achados.

O paracetamol continua sendo uma opção terapêutica relevante para o alívio da dor e da febre durante a gestação, devendo ser utilizado quando clinicamente indicado e com orientação profissional. A prudência clínica deve considerar os benefícios do tratamento, as condições individuais da gestante e as incertezas existentes. Torna-se necessário aprofundar as pesquisas com melhor caracterização da exposição e controle dos fatores de confusão. Nesse contexto, destaca-se o papel do farmacêutico na orientação e no uso racional do medicamento, contribuindo para decisões fundamentadas nas evidências disponíveis.

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¹ Discente do Curso Superior do Centro Universitário UNDB. E-mail: [clique para visualizar o e-mail]acesse o artigo original para visualizar o e-mail

² Discente do Curso Superior do Centro Universitário UNDB. E-mail: [clique para visualizar o e-mail]acesse o artigo original para visualizar o e-mail

³ Docente do Curso Superior do Centro Universitário UNDB. E-mail: [clique para visualizar o e-mail]acesse o artigo original para visualizar o e-mail

⁴ Discente do Curso Superior da Universidade Federal do Maranhão. E-mail: [clique para visualizar o e-mail]acesse o artigo original para visualizar o e-mail

⁵ Discente do Curso Superior da Universidade Federal do Maranhão. E-mail: [clique para visualizar o e-mail]acesse o artigo original para visualizar o e-mail

⁶ Docente do Curso Superior do Centro Universitário UNDB. E-mail: [clique para visualizar o e-mail]acesse o artigo original para visualizar o e-mail