RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO COM LEVOTIROXINA NO HIPOTIREOIDISMO

REGISTRO DOI: 10.70773/revistatopicos/1734563744

Ítalo Carneiro de Oliveira
João Felippe Donaire Rapozero
Amanda Souza Moreira
Marcos Henrique Soares Cunha
Ártemis Sandra Borges Nunes Costa
Luane Magalhães Pinheiro
Jhonny Richard de Souza
Matheus Gouveia Lourenço

RESUMO
Introdução: O hipotireoidismo é uma condição endócrina prevalente caracterizada pela deficiência de hormônios tireoidianos, sendo tratada, principalmente, com a reposição hormonal de levotiroxina. Contudo, uma parcela dos pacientes não responde adequadamente a esse tratamento, apresentando resistência à levotiroxina. Objetivo: Este estudo tem como objetivo explorar as causas da resistência ao tratamento com levotiroxina no hipotireoidismo, considerando aspectos clínicos e genéticos, e investigar alternativas terapêuticas para pacientes que não respondem ao tratamento convencional. Metodologia: Realizou-se uma revisão sistemática da literatura entre agosto e dezembro de 2024, com a análise de artigos de plataformas científicas como Scielo, PubMed, Embase e Scopus. Foram selecionados 25 estudos revisados por pares, publicados entre 2014 e 2023, que abordaram a resistência ao tratamento com levotiroxina no contexto do hipotireoidismo. A qualidade dos estudos foi avaliada conforme os critérios do PRISMA. Resultados: A resistência ao tratamento com levotiroxina pode ser atribuída a múltiplos fatores, como causas genéticas (como a Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoidiano), dificuldades na conversão de T4 para T3, problemas na absorção do medicamento e o uso de medicamentos concomitantes que interferem na absorção. Além disso, comorbidades como distúrbios gastrointestinais desempenham um papel importante na falha terapêutica. Conclusão: A resistência ao tratamento com levotiroxina é um desafio clínico relevante, que exige uma abordagem personalizada para otimizar os resultados terapêuticos. A monitorização constante dos níveis hormonais, a consideração de terapias alternativas como a combinação de T4 e T3 e a gestão cuidadosa de comorbidades e medicamentos concomitantes são essenciais para melhorar a eficácia do tratamento e a qualidade de vida dos pacientes.
Palavras-chave: Hipotireoidismo, Levotiroxina, Resistência, Terapias alternativas, T4, T3, Fatores genéticos, Monitoramento

ABSTRACT
Introduction: Hypothyroidism is a prevalent endocrine condition characterized by thyroid hormone deficiency, primarily treated with levothyroxine hormone replacement. However, a portion of patients does not respond adequately to this treatment, exhibiting resistance to levothyroxine. Objective: This study aims to explore the causes of resistance to levothyroxine treatment in hypothyroidism, considering both clinical and genetic aspects, and investigate alternative therapies for patients who do not respond to conventional treatment. Methodology: A systematic literature review was conducted between August and December 2024, analyzing articles from scientific platforms such as Scielo, PubMed, Embase, and Scopus. Twenty-five peer-reviewed studies published between 2014 and 2023 were selected, addressing resistance to levothyroxine treatment in hypothyroidism. Study quality was assessed according to PRISMA criteria. Results: Resistance to levothyroxine treatment can be attributed to multiple factors, such as genetic causes (e.g., Thyroid Hormone Resistance Syndrome), failure in T4 to T3 conversion, drug absorption issues, and the use of concomitant medications that interfere with absorption. Additionally, comorbidities like gastrointestinal disorders play a significant role in therapeutic failure. Conclusion: Resistance to levothyroxine treatment presents a significant clinical challenge, requiring a personalized approach to optimize therapeutic outcomes. Continuous monitoring of hormone levels, consideration of alternative therapies such as T4 and T3 combination therapy, and careful management of comorbidities and concomitant medications are essential to improving treatment efficacy and patients' quality of life.
Keywords: Hypothyroidism, Levothyroxine, Resistance, Alternative therapies, T4, T3, Genetic factors, Monitoring

INTRODUÇÃO:

O hipotireoidismo é uma condição endócrina prevalente que resulta na deficiência de hormônios tireoidianos, afetando uma série de funções metabólicas no organismo. A terapia padrão para essa doença é a reposição hormonal com levotiroxina, um medicamento sintético que visa normalizar os níveis de T4, promovendo o restabelecimento da função tireoidiana e aliviando os sintomas associados à falta de hormônios, como cansaço excessivo, ganho de peso e alteração de humor. Apesar da eficácia do tratamento na maioria dos pacientes, um grupo de indivíduos pode apresentar resistência à levotiroxina, o que impede o controle adequado dos níveis hormonais e a melhora dos sintomas clínicos (CASTRO, 2014)

A resistência ao tratamento com levotiroxina é um fenômeno raro, mas que representa um desafio significativo no manejo clínico do hipotireoidismo. Esse quadro ocorre quando, mesmo com a adesão correta ao tratamento, não há uma resposta satisfatória, com os níveis de TSH e T4 livre permanecendo fora dos valores de referência. A resistência pode ser atribuída a diversas causas, que incluem fatores relacionados à absorção do medicamento, à conversão de T4 em T3 ou a alterações nos receptores hormonais. Além disso, doenças associadas, como distúrbios gastrointestinais, que afetam a absorção, ou o uso concomitante de medicamentos que interferem na ação da levotiroxina, também podem contribuir para a falha terapêutica (DE ANDRADE, 2020).

Outro fator importante a ser considerado é o impacto genético na resposta ao tratamento. Alguns indivíduos apresentam variantes genéticas que influenciam a conversão de T4 para T3, o que pode alterar a resposta clínica à levotiroxina. Neste contexto, a compreensão dessas diferenças genéticas pode levar à personalização do tratamento, buscando alternativas terapêuticas mais eficazes para aqueles que não respondem bem à terapia padrão. Em certos casos, o uso de T3, em associação com T4, tem sido considerado uma possível abordagem para melhorar os resultados (BEZERRA, 2023)

Além disso, a resistência ao tratamento também pode ser um reflexo da gestão inadequada do tratamento. A monitorização inadequada dos níveis hormonais e a falta de ajustes na dosagem de levotiroxina podem ser fatores determinantes para o insucesso terapêutico. A avaliação regular dos níveis de TSH e T4 livre é essencial, assim como a observação dos sintomas clínicos do paciente, para garantir que a terapia esteja sendo conduzida de forma eficaz. Contudo, é importante reconhecer que fatores como comorbidades e o estilo de vida do paciente também influenciam diretamente na resposta ao tratamento (DE ANDRADE, 2020)

Este artigo tem como objetivo discutir as causas da resistência ao tratamento com levotiroxina no hipotireoidismo, abordando tanto aspectos clínicos quanto genéticos. Além disso, busca-se explorar estratégias alternativas para o manejo de pacientes resistentes ao tratamento, com o intuito de proporcionar um cuidado mais eficaz e individualizado, melhorando a qualidade de vida dos pacientes afetados pela doença.

OBJETIVOS

OBJETIVOS GERAIS:

• Analisar as causas da resistência ao tratamento com levotiroxina no hipotireoidismo, considerando aspectos clínicos e genéticos.

• Explorar estratégias terapêuticas alternativas para pacientes que apresentam resistência ao tratamento convencional.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

• Identificar fatores clínicos que contribuem para a resistência ao tratamento com levotiroxina, como comorbidades e interações medicamentosas.

• Investigar aspectos genéticos que possam influenciar a resposta ao tratamento com levotiroxina.

• Avaliar a eficácia de terapias alternativas, como o uso de T3 em associação com T4, em pacientes resistentes ao tratamento.

• Discutir a importância da monitorização regular dos níveis hormonais e dos sintomas clínicos para o ajuste adequado da terapia.

METODOLOGIA:

Trata-se de uma revisão sistemática de literatura realizada no período de 17/08/2024 a 17/12/2024, onde foram analisados publicações nas principais plataformas de divulgação científica, tais como Scielo, PubMed, Embase e Scopus, utilizando os descritores "resistência ao tratamento com levotiroxina", "hipotireoidismo", "fatores clínicos", "fatores genéticos" e "terapias alternativas", e os conectores booleanos “AND” e “OR”. Foram analisados 90 artigos publicados entre 2014 e 2023, dos quais 25 foram incluídos após aplicação de critérios de seleção. Os critérios de inclusão englobaram estudos revisados por pares, ensaios clínicos e revisões sistemáticas que abordaram a resistência ao tratamento com levotiroxina no contexto do hipotireoidismo. Estudos que não tratavam especificamente do tema, apresentavam amostras de tamanho insuficiente ou metodologias inadequadas foram excluídos.

A qualidade metodológica dos estudos selecionados foi avaliada utilizando ferramentas de avaliação crítica apropriadas para cada tipo de estudo. Os artigos selecionados seguiram os protocolos do PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), garantindo a confiabilidade dos dados encontrados na presente pesquisa.

RESULTADOS E DISCURSÃO:

A resistência ao tratamento com levotiroxina no hipotireoidismo representa um desafio clínico relevante devido à complexidade do manejo de pacientes que não respondem de maneira adequada à reposição hormonal. Embora a levotiroxina seja a terapia padrão para o tratamento do hipotireoidismo, muitos pacientes experimentam uma resposta subótima, o que pode estar relacionado a diferentes fatores, incluindo causas genéticas, problemas na absorção do medicamento e falhas na conversão de T4 para T3, a forma biologicamente ativa do hormônio tireoidiano (CASTRO, 2014)

A Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoidiano (SRHT) é uma das causas genéticas mais significativas de resistência ao tratamento com levotiroxina. Em SRHT, mutações no gene que codifica o receptor beta dos hormônios tireoidianos (THRB) resultam em uma falha na ligação do T3 e T4 ao receptor, mesmo com níveis elevados desses hormônios no sangue. Isso compromete a capacidade dos hormônios de exercerem seu efeito nos tecidos-alvo, resultando em níveis elevados de TSH e hormônios tireoidianos. Devido a essa resistência, pacientes com SRHT podem continuar a apresentar sintomas clínicos de hipotireoidismo, apesar de uma terapia convencional com levotiroxina. O diagnóstico da SRHT é desafiador, já que os sintomas podem se sobrepor aos de outras condições endócrinas, como o hipotiroidismo primário e o hipertireoidismo, o que torna a confirmação da síndrome crucial para o ajuste terapêutico adequado (ANDRADE, 2020).
Outro fator importante na resistência ao tratamento é a deficiência na conversão de T4 para T3, a forma ativa do hormônio. Essa conversão ocorre principalmente no fígado e nos rins, mas também em outros tecidos periféricos. Pacientes com variações genéticas, distúrbios metabólicos ou condições clínicas, como síndrome metabólica, podem ter uma conversão ineficaz de T4 para T3, resultando em uma falta de ação biológica adequada do hormônio tireoidiano, apesar dos níveis normais de T4 no sangue. Em tais casos, a substituição da levotiroxina por triiodotironina (T3), ou a combinação de T4 com T3, pode ser uma alternativa terapêutica, já que o T3 é diretamente ativo nos tecidos-alvo (MONTAÑO, 2024).
A absorção de levotiroxina no trato gastrointestinal pode ser afetada por múltiplos fatores, como doenças gastrointestinais, uso de medicamentos concomitantes (como antiácidos e sucralfato) ou até a presença de variantes genéticas que alteram a biodisponibilidade do medicamento. A absorção inadequada pode levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de levotiroxina, mesmo com doses terapêuticas, dificultando a normalização dos níveis hormonais e, consequentemente, a resolução dos sintomas de hipotireoidismo. Estudos têm demonstrado que fatores como o uso de inibidores da bomba de prótons (IBPs) e o aumento do pH gástrico podem reduzir significativamente a absorção de levotiroxina, levando à falha do tratamento. Portanto, a revisão da medicação concomitante e a educação do paciente sobre as condições ideais para a ingestão do medicamento (em jejum, longe de alimentos e outros fármacos) são essenciais para otimizar o tratamento (ALMEDA-VALDÉS, 2024)

A tabela a seguir resume os principais fatores identificados na literatura que influenciam a resistência ao tratamento com levotiroxina no hipotireoidismo. Esses fatores incluem causas genéticas, condições clínicas e a interação com medicamentos, todos impactando a eficácia da reposição hormonal.

TABELA 1: FATORES ASSOCIADOS A RESISTENCIA DE LEVOTIROXINA

A compreensão dos fatores que contribuem para a resistência ao tratamento com levotiroxina é crucial para otimizar o manejo clínico, especialmente em pacientes que não apresentam uma resposta satisfatória à terapia. A tabela ilustra a importância de fatores genéticos, como a Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoidiano (SRHT), que resulta na falha de ligação dos hormônios T3 e T4 aos seus receptores, comprometendo a resposta fisiológica. Além disso, variações genéticas no gene DIO2, responsáveis pela conversão de T4 em T3, desempenham um papel importante na eficácia do tratamento, pois uma conversão deficiente pode reduzir a ação biológica dos hormônios tireoidianos.

Outro aspecto relevante são as doenças gastrointestinais e o uso de medicamentos que interferem na absorção da levotiroxina, como os inibidores da bomba de prótons (IBPs), os quais podem comprometer a biodisponibilidade do medicamento e prejudicar a normalização dos níveis hormonais. Esses fatores tornam essencial a avaliação individualizada de cada paciente para um tratamento mais eficaz e adaptado às suas necessidades específicas.

CONCLUSÃO:

A resistência ao tratamento com levotiroxina no hipotireoidismo é um desafio clínico significativo, que exige uma abordagem personalizada e abrangente para garantir a eficácia terapêutica. Embora a levotiroxina seja amplamente eficaz para a maioria dos pacientes, uma proporção significativa de indivíduos não alcança os resultados esperados devido a fatores genéticos, problemas na absorção do medicamento ou falhas na conversão de T4 para T3. A Síndrome de Resistência ao Hormônio Tireoidiano (SRHT), as variações genéticas no metabolismo da levotiroxina e as condições associadas, como doenças gastrointestinais, apontam a importância de um diagnóstico detalhado e preciso.

O manejo do tratamento, levando em consideração os aspectos clínicos e genéticos de cada paciente, se revela fundamental para o sucesso terapêutico. A combinação de T4 com T3 e o monitoramento constante dos níveis hormonais são algumas das estratégias que podem melhorar os resultados para aqueles que não respondem bem à terapia padrão. Além disso, fatores como adesão ao tratamento, educação do paciente e a gestão adequada de comorbidades devem ser considerados como parte essencial da abordagem terapêutica.

Contudo, uma limitação importante na literatura é que muitos estudos não abordam de forma abrangente todos os fatores que influenciam a resistência ao tratamento. Poucos artigos investigam a interação entre as causas genéticas, comorbidades e o impacto de medicamentos que podem interferir na absorção da levotiroxina. Essa lacuna dificulta a personalização completa do tratamento, tornando o manejo da resistência menos eficaz do que poderia ser.

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