TERAPIA GENÉTICA EM DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE COM DELANDISTROGENE MOXEPARVOVEC, UMA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

REGISTRO DOI: 10.5281/zenodo.17982750

Gabriel Aparecido Martins
Cleyson Valença Reis
Ana Cristina Serra Polimeno
Dreisson Aguillera de Oliveira

RESUMO
A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma patologia neuromuscular rara, ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência da proteína distrofina, resultando em degeneração muscular progressiva. Tradicionalmente tratada com corticosteroides, essa condição tem agora uma inovadora terapia genética, o Delandistrogene Moxeparvovec, que visa a reposição de uma microdistrofina funcional. Este estudo teve como objetivo principal investigar a eficácia do Delandistrogene Moxeparvovec em retardar a progressão da DMD, além de analisar sua segurança, resposta imunológica, hepatotoxicidade e efeitos adversos. Trata-se de uma revisão de literatura qualitativa e exploratória. Os resultados demonstram que o Delandistrogene Moxeparvovec promoveu uma melhora significativa nas capacidades motoras dos pacientes, avaliadas pelo teste North Star Ambulatory Assessment (NSAA), e um aumento substancial na expressão da microdistrofina. Embora a terapia seja promissora, foram observados efeitos colaterais como vômitos, náuseas e febre, predominantemente leves a moderados e no início do tratamento. Casos de hepatotoxicidade e miocardite imunomediada, especialmente em pacientes com alta reatividade ao vetor adenovírus associado (AAV), exigiram monitoramento rigoroso e o uso de corticosteroides para manejo. Concluise que o Delandistrogene Moxeparvovec é eficaz em retardar a progressão da DMD e expressar a microdistrofina, mas requer uma abordagem cautelosa devido aos seus efeitos adversos e à necessidade de gerenciamento imunossupressor, especialmente em pacientes com alta resposta imunológica préexistente ao vetor AAV. 
Palavras-chave: Distrofia Muscular de Duchenne. TerapiaGenética. Vírus Adenoassociados.

ABSTRACT
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a rare X-linked neuromuscular disorder characterized by dystrophin protein deficiency, leading to progressive muscle degeneration. Traditionally managed with corticosteroids, DMD now has an innovative gene therapy, Delandistrogene Moxeparvovec, which aims to replace a functional microdystrophin. This study primarily investigated the efficacy of Delandistrogene Moxeparvovec in slowing DMD progression, also analyzing its safety, immune response, hepatotoxicity, and adverse effects. This qualitative and exploratory literature. Results indicate that Delandistrogene Moxeparvovec significantly improved patients' motor capabilities, as assessed by the North Star Ambulatory Assessment (NSAA) test, and substantially increased microdystrophin expression. While the therapy shows promise, side effects such as vomiting, nausea, and fever were observed, predominantly mild to moderate and occurring early in treatment. Cases of hepatotoxicity and immune-mediated myocarditis, particularly in patients with high reactivity to the adeno-associated virus (AAV) vector, necessitated rigorous monitoring and corticosteroid use for management. In conclusion, Delandistrogene Moxeparvovec is effective in slowing DMD progression and expression microdystrophin, but requires a cautious approach due to its adverse effects and the need for immunosuppressive management, especially in patients with pre-existing high immune responses to the AAV vector.
Keywords: Muscular Dystrophy Duchenne. Genetic Therapy. Adeno-associated Virus.

INTRODUÇÃO

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) é uma patologia rara que afeta os tecidos musculares, causada por um problema genético essa doença também é classificada como distrofinopatias (deficiência na síntese da proteína distrofina) (Solheim TA, et al. 2021; Mendell JR, Et al. 2023a; Kumar V, 2021 p. 3491). A falta da proteína distrofina causa a degeneração das miofibrilas, comprometendo sua função e estrutura de forma que enfraquece e dificulta o crescimento muscular (Crisafulli S, 2020; Kumar V, et al. 2021 p. 3491). A maioria das pessoas portadoras da Distrofia Muscular de Duchenne são homens, por ser uma mutação no gene do cromossomo X (Fornander F, et al. 2021), mulheres portadoras desta mutação não tem manifestação característica típicas da doença, entretanto em estudos apresentaram que boa parte das mulheres com esse gene possui problemas cárdicos no VE (Solheim TA, et al 2021). A DMD acontece de forma prematura em crianças na faixa etária de 3 anos, apresentando sinal de Gowers no começo da doença, além de dificuldade para correr, levantar e pular. A principal causa de morte por essa patologia estão associadas a problemas cardiorespiratórias (Birnkrant, DJ. 2018).

Até recentemente, o tratamento padrão para o DMD são com corticoides, apesar de ainda não ter cura para essa patologia a prednisona demonstra eficácia terapêutica na em retardar progressão do DMD, sua farmacologia ainda não é bem entendida nos tecidos muscular (Mackenzie SJ, et al. 2021; KUMAR V, et al. 2021 p. 3491), entretanto, o uso crônico de corticoides causa alguns efeitos colaterais, como Catarata, ganho de peso, Síndrome Cushing, mudanças no comportamento, osteoporose, fraturas (Gloss D, et al. 2016). Recentemente uma inovadora terapia genética foi estabelecida para o tratamento DMD, o medicamento Delandistrogene Moxeparvovec visa reposição genética, estabelecendo uma síntese de microdistrofina (proteína truncada da distrofina) (Mendell JR, Et al. 2023a; Anvisa, 2024), essa transferência genética realizada por um vetor vírus, chamado de adenovírus associado (AAV) de origem humana, vem demonstrando uma promissora melhora nessa inovadora terapia para DMD (Mackenzie SJ, et al. 2021; Anvisa, 2024).

Essa pesquisa é justificada para uma melhor compreensão sobre as vantagens e desafios dessa terapia genética, além disso, a pesquisa em questão pode contribuir para uma escolha de decisão para o tratamento, tanto para pesquisadores futuros, médicos ou familiares com pessoas portadoras de DMD a reconsiderar essa nova terapia genética.

Diante disso, este estudo tem como objetivo principal investigar se Delandistrogene Moxeparvovec é eficaz em retardar a progressão da DMD, além de analisar a segurança do tratamento, resposta imunológica, hepatotoxicidade, efeitos adversos e colaterais.

METODOLOGIA

Esse estudo tem uma abordagem qualitativa, com a sistematização de objetivos descritivos e exploratório. Na coleta de dados foram utilizados bancos de dados online, como Pubmed e livros de patologia, e trata-se de uma revisão de literatura, caracterizando-se em pesquisa bibliográfica de natureza básica. Essa pesquisa iniciou com a problematização em relação ao medicamento inovador Delandistrogene Moxeparvovec no tratamento da DMD. Os descritores para a busca de dados foram: “DMD”, “Delandistrogene Moxeparvovec”, “terapia genética”, “Elevidys”. Para critérios de inclusão são levados em consideração somente conteúdos de fontes acadêmicos confiáveis, no idioma português e inglês, no período de 2016 a 2025, como critérios exclusão destacaram-se artigos e literaturas não publicados integralmente. para garantir qualidade dos resultados, utilizou preferencialmente estudos robustos randomizados.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

MECANISMO DE AÇÃO DO DELANDISTROGENE MOXEPARVOVEC

O Delandistrogene Moxeparvovec (nome comercial Elevidys) é um medicamento administrado intravenoso, utilizando um adenovírus associado (AAVrh74) geneticamente modificado que carrega o gene da microdistrofina, visando a expressão dessa proteína. Na corrente sanguínea o vírus chega nos tecidos musculares, o vetor reconhece os receptores específicos na membrana das células e invade por endocitose escapando do endossoma, é liberando o DNA viral ao núcleo da célula muscula, ocorre então a transcrição do gene da microdistrofina em mRNA, ocasionando a expressão de uma proteína truncada, porém funcional, assim como a distrofina, a microdistrofina vai para membrana sarcolema dos músculos, causando melhora na integridade e fortalecimento das fibras muscular, ocorrendo então diminuição da degeneração dos tecidos. (Elangkovan N, et al. 2021; Mendell JR, et al. 2020; Kumar V, 2021 p. 3491).

EFICACIA E TESTE NORTH STAR AMBULATORY ASSESSMENT (NSAA)

O Teste north star ambulatory assessment (NSAA) é um método de avaliação que visa medir os parâmetros das funções motoras em pacientes com Distrofia Muscular de Duchenne. Esse método utiliza tarefas cotidianas, como andar, levantar-se, correr e até saltar. É avaliado cada tarefa e é determinada uma pontuação correspondente da facilidade das execuções motoras realizadas pelo paciente. O NSAA tem como proposito avaliar a progressão da DMD e avaliar os efeitos dos medicamentos e tratamentos em melhorar as capacidades físicas funcionais dos pacientes (Mazzone ES et al 2009; Muntoni F, et al. 2022).

Segundo Mendell JR (2020), em estudo não randomizado com 4 pacientes do sexo masculino portadores da DMD confirmado, na faixa etária de 4 a 7 anos, utilizando método NSAA (uma escala que verifica a função motora, principalmente no DMD) e avaliando os níveis da enzima quinase (CK), pois níveis altos dessa enzima estão associados a danos muscular, foi notado que os 4 pacientes apresentaram uma notória diminuição nos níveis de CK, além de um significativo aumento na escala NSAA (revelando aumento nas expressão motora), essa melhoria ocorreu durante 1 ano de tratamento com Delandistrogene Moxeparvovec, apesar de haver flutuação no níveis de CK durante esse período.

Esses dados reforçam um outro estudo de Mendell JR (2024), foi realizado uma abordagem randomizada utilizando placebo, com mais 125 pacientes (62 com placebo e 63 com Delandistrogene Moxeparvovec), com a idade média total de 6 anos do sexo masculino, também utilizado o método NSAA durante 1 ano, na primeira etapa, o grupo que recebeu Delandistrogene Moxeparvovec teve uma melhora na escala NSAA em relação ao grupo que recebeu o placebo, entretanto o valor não foi significativo, requerendo uma segunda investigação. Na segunda etapa, foi utilizado um outro método de análise TTR (tempo para levantar-se do chão), 10WMR e 100WMR caminha/corrida por 10 metros ou 100 metros, tempo subir 4 degraus, em todos os testes o grupo que recebeu o Delandistrogene Moxeparvovec, teve uma melhora significativa na função motora, alguns pacientes tiveram um benefício superior ao esperado em relação aos demais participantes. Esse mesmo estudo foi analisado com outra perspectiva, onde foi observado a eficácia terapêutica do Delandistrogene Moxeparvovec pelo relato e impressão dos cuidadores desses pacientes, os resultados dessa análise demonstram que os cuidadores notaram melhora significativa nas funções físicas dos pacientes (McDonald CM, et al. 2024). O método do estudo foi randomizado a cego, tanto para os pacientes, investigadores, cuidadores e funcionários locais não tinha conhecimento sobre a medicação ou placebo.

Os dados apresentados de McDonald (2024) e Mendell (2020 e 2024), sobre a eficácia da terapia genética, demonstraram similaridades com outro achado, segundo Zaidman CM (2023) em um estudo de coorte com 20 homens, usando método de análise NSAA, revelou Delandistrogene Moxeparvovec é eficaz para o tratamento do DMD, ao notar melhora nas funções muscular de todos os pacientes, apesar de haver variações no índice na melhora, além de outro estudo de coorte também relacionada a eficácia do medicamento, porém a longo prazo, com 4 pacientes também submetidos ao teste NSAA, utilizando Delandistrogene Moxeparvovec, a análise do estudo não apenas demonstrou estabilidade no avanço da DMD durante todo esse período, como também melhorou de forma significativa as funções musculares dos pacientes, sustentando os dados já apresentados anteriormente (Mendell JR, Et al. 2023b).

Todas os dados apresentados demonstraram os benefícios e eficiência terapêutica da terapia genética, segundo a pontuação dos pacientes submetidos ao teste North Star Ambulatory Assessmentb (NSAA), esse método NSSA é considerado padrão para avaliação do DMD (Mazzone ES et al 2009; Muntoni F, et al. 2022), foi observado que a eficácia do Delandistrogene Moxeparvovec pode variar e oscilar, além da limitação dos estudos em relação a idade dos pacientes tratados, entretanto, nota se melhora nas capacidades físicas dos pacientes de forma geral.

RESTAURAÇÃO DA DISTROFIA

No estudo de coorter realizado por Zaidman CM (2023), utilizando o Delandistrogene Moxeparvovec durante 1 ano com mais de 20 homens entre 4 e 8 anos, após 12 semanas de tratamento, a técnica de Western blot confirmou um aumento robusto nas expressões da microdistrofina em 54,2%, além de uma transdução da proteína de forma eficiente nas células muscular.

Segundo Mendell (2020) avaliou em 4 pacientes, usando método de PCR quantitativa, imunofluorescência e Westrn blot, revelou que todos os pacientes tiveram aumento 95,8% nas expressões de microdistrofina nos músculos de forma eficaz, após 12 semanas de tratamento. Esse achado relaciona com os resultados anterior, onde os dados coletados por duas biópsias, e utilizando a técnica de Western blot depois de 3 meses de terapia com 31 pacientes, notou em média um aumento nas expressões da microdistrofina de 34,29%, porém o grupo que recebeu o placebo notou um aumento de 0,00% (Mendell JR, et al. 2024), essas convergências demonstram resultados promissores na terapia genética em restaurar as expressão da microdistrofina para DMD, indicando a eficácia do Delandistrogene Moxeparvovec.

SEGURANÇA, COLATERAIS E EFEITOS ADVERSOS

Em um estudo não randomizado de Mendell (2023b), investigou-se a segurança e efeitos colaterais e adverso do Delandistrogene Moxeparvovec utilizado por 4 anos, foi constatado 72 efeitos colateral total, e 18 relacionados ao tratamento (25%), entre os efeitos colaterais notou que 4 pacientes apresentaram gravidade leve (77,8%), como vômitos, fadiga e cefaleia, dor durante o procedimento. Colaterais moderados ocorreram com 4 pacientes (22,2%), como gastroenterite viral e refluxo. Foi notado que 100% dos pacientes tiveram infecção viral no trato respiratório superior. Porém os todos colaterais relacionados ao tratamento foram apenas nos primeiros 70 dias.

Outra pesquisa de Mendell (2020) colaboram com esses dados, foi analisado em 4 pacientes apresentaram 53 efeitos colaterais, foram contados 33 como leves (62%) e 20 colaterais moderados (38%), porém somente 18 colaterais foram ligados ao tratamento medicamentoso, sendo vômito em 50% dos casos, houve altos níveis de enzimas hepáticas durante o tratamento, sendo necessário o uso de corticoides para esse colateral.

Segundo Zaidman CM (2023) em uma pesquisa que visa relacionar os efeitos colaterais da terapia genética com 85 participantes, a análise foi realizada por 12 especialistas de áreas diferentes (hepatologia, cardiologista, neurologista etc.), o estudo revela que 52 participantes (61%) tiveram vômito e náuseas nos primeiros semanas de tratamento, sendo esse o mais comum dos colaterais, 1% dos pacientes miocardite aguda nos primeiros 4 dias, 12% dos participantes tiveram trombocitopenia, porém foram classificados como leves a moderados. O estudo revela que é necessário acompanhamento dos efeitos adversos, especialmente em casos de dano miocardite e danos hepáticos, sendo necessário o uso de corticoides intravenoso, pelo fato do alto índice de vômito durante o início do tratamento.

Esses dados reforçam um estudo randomizado com 125 pacientes, ao total teve 1.188 efeitos colaterais, relacionado ao tratamento com Delandistrogene Moxeparvovec foram 674, e com placebo notou 514 colaterais, 48 dos pacientes (76,2%) apenas nos primeiros 90 dias de tratamento, tiveram 235 efeitos colaterais, 83% foram leves ou moderadas como vômito, náusea e febre, 7 pacientes (11,1%) tiveram 10 efeitos colaterais graves, como lesão hepática, miocardite, rabdomiólise e miosite, porém não foi necessário encerrar a terapia, pois houve a utilização de metilprednisolona e o efeitos colaterais graves foram resolvidos (Mendell JR, et al. 2024). Segundo Potter RA (2025) analisou em um estudo de coorte, pacientes tiveram efeitos colaterais leves após administração da medicação como vômito, dor de garganta, náuseas, e fraqueza muscular nas 2 primeiras semanas, os efeitos colaterais mais graves foram infecção e miosite, fez necessário o uso de corticoides para imunossupressão e controlar a inflamação.

Tabela 1. Efeitos colaterais relacionados ao Delandistrogene Moxeparvovec.

Todos os dados demonstrados apontam que a maioria dos efeitos colaterais relacionados a terapia com Delandistrogene Moxeparvovec, ocorrem no início do tratamento de forma leve ou moderada, apesar disso, a relação entre os dados abordados indica que a terapia genética pode ser segura e viável, entretanto, os efeitos colaterais graves devem ser observados e tratados para não causar maiores complicações com os pacientes.

HEPATOTOXICIDADE E SISTEMA IMUNOLÓGICA NO TRATAMENTO

O estudo em questão, que estendeu por 4 anos de tratamento com 4 pacientes, relatou que 75% dos pacientes apresentaram aumento nas enzimas hepáticas GGT (gana glutamil transferase) e proteína bilirrubina 3 vezes maior do limite natural. Pacientes com alto índice de anticorpos contra o vírus adendo-associado (AAVrh74) antes do início do tratamento diminui a eficácia da terapia, dessa forma são definidos como critério de exclusão da terapia genética (Mendell JR, Et al. 2023b). Outra pesquisa associa que alguns pacientes com DMD, apresentando mutação no gene DMD na porção do exon 8 e 9, manifestam Miosite imunomediada (IMM) e dano hepático após a terapia, revelando riscos aumentado a esses indivíduos, esse estudo recomenda uma análise do imuno genética dos pacientes antes de iniciar o tratamento, e uso de metilprednisona para estabilizar esses efeitos (Potter RA, et al. 2025).

Segundo Zaidman CM (2023) o uso do Delandistrogene Moxeparvovec apresentou em 31 dos 85 pacientes danos hepático agudo nas primeiras 4 semanas, e apenas 1 paciente teve miosite mediadas por imunidade ao tratamento (IMM), os parâmetros para dos danos hepáticos, foram GGT 3 vezes maior o limite superior, Alanina aminotransferase também 3 vezes maior e Fosfatase alcalina 2 vezes maior o limite superior normal, perante esses índice, foi necessário o uso de corticoides intravenoso tanto para IMM quanto para lesão hepática por apenas 5 dias.

Todos os dados apresentados sobre hepatotoxicidade e sistema imunológico se relacionam no estudo de Mendell JR (2024), onde 12 pacientes tiveram GGT 8 vezes o nível máximo superior normal e bilirrubina elevada, o que demonstrando relação entre os estudos, 9 desses 12 pacientes tiveram que receber corticoide intravenoso, ocorrendo imunossupressão para diminuir a incidência de danos hepáticos, nenhum dos pacientes apresentou dano hepático crônico, entretanto é relacionado que pacientes sistema imunológicos alto índice reativo ao AAV, apresentam aumento das enzimas hepáticas, requerendo que esses pacientes necessitam de acompanhamento mais rigoroso e cuidadoso, além de associar corticoides como imunossupressores a terapia genética.

Tabela 2. Imunidade e hepatotoxicidade com o Delandistrogene Moxeparvovec.

É notável que o tratamento para DMD usando Delandistrogene Moxeparvovec pode causar alguns efeitos adversos, como lesão hepática, principalmente quando o paciente revela alto parâmetro de anticorpos contra AAV74, os níveis de enzimas devem ser acompanhados antes e durante o tratamento, para possíveis intervenções medicamentosa utilizando prednisolona intravenoso, muitos pacientes apresentaram elevações significativas de enzimas hepáticas, além de reações imunomediadas, gerando preocupações a segurança do tratamento, o uso de corticoides mostra-se necessário na terapia do DMD mediar esses efeitos adversos.

CONCLUSÃO

A análise indica que o Delandistrogene Moxeparvovec consegue retardar a progressão do DMD, revelando um aumento nas capacidades motoras dos pacientes, conforme nos dados coletados do método de análise NSAA e outros testes complementares. Mesmo havendo variações na terapia em cada pacientes, o aumento das expressões da microdistrofina e a melhora ou manutenção das funções motoras é promissor.

No entanto, a segurança da terapia não deve ser negligenciada. Os dados revelam efeitos colaterais leves e moderados nos primeiros dias de administração da medicação. O monitoramento dos parâmetros hepáticos e dos efeitos adversos, como miocardite, miosite imuno mediada e hepatotoxicidade, são necessários para viabilidade e segurança no tratamento, havendo a necessidade corticoides intravenoso em reações graves, especialmente em pacientes com maiores níveis de anticorpos contra AAVrh74.

Portanto, esses achados apontam que a terapia genética possui eficácia relevante no DMD, porém, requer uma abordagem cautelosa para garantir segurança e melhor qualidade de vida dos pacientes. A importância desse tratamento inovador e seus desafios clínicos precisam de estudos adicionais, visando a melhoria na terapia e prevenção de complicações.

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Artigo Científico apresentado ao Centro Universitário Nossa Senhora do Patrocínio como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em Farmácia. Orientador: Prof. Dr Cleyson Valença Reis.