LASER Q-SWITCHED, PDRN E EXOSSOMOS COMO ABORDAGENS ATUAIS NO GERENCIAMENTO DO MELASMA:UMA REVISÃO SISTEMÁTICA

REGISTRO DOI: 10.70773/revistatopicos/774482288

RESUMO
Objetivo: determinar se terapias com LASER Q-SWITCHED, PDRN E EXOSSOMOS poderão ser consideradas como abordagens atuais no gerenciamento do Melasma. Materiais e Métodos: Foi efetuada uma revisão sistemática com investigação de artigos científicos nos bancos de dados PUbMed,Cochrane,Science direct, Scielo e Google scholar. Foram selecionados artigos relevantes de acordo com o critério de inclusão e exclusão. Resultados: Observou-se que tratamentos com LASER Q-SWITCHET, PDRN E EXOSSOMOS isolados ou associados a outras terapias, como microagulhamento, apresentaram melhora nas áreas pigmentadas dos pacientes submetidos a seus tratamentos. Conclusão: A revisão sistemática mostrou que apesar de bons resultados nos artigos encontrados, Exossomos e PDRN carecem de mais estudos, com N de pacientes maior, e acompanhamento quanto a recidiva do Melasma. Por outro lado, o laser Q-Switched Nd:YAG (também conhecido como laser toning) continua se apresentando como padrão ouro isolado ou associado no gerenciamento do melasma, devido ao seu mecanismo de ação por fototermólise seletiva, por manter a epiderme intacta e não afastar os pacientes de suas atividades.
Palavras-chave: Melasma, exossomos, pdrn, laser Q-switchet, senescência celular, Hiperpigmentação, pigmentação.

ABSTRACT
Objective: to determine whether therapies with Q-SWITCHED LASER, PDRN AND EXOSOMES can be considered current approaches in the management of Melasma. Materials and Methods: A systematic review was conducted investigating scientific articles in the PUbMed, Cochrane, Science direct, Scielo e Google scholar databases. Relevant articles were selected according to the inclusion and exclusion criteria. Results: It was observed that treatments with Q-SWITCHED LASER, PDRN AND EXOSOMES, either alone or in combination with other therapies, such as microneedling, showed improvement in the pigmented areas of patients undergoing their treatments. Conclusion: The systematic review showed that despite good results in the articles found, Exosomes and PDRN lack further studies, with a higher N of patients, and follow-up for Melasma recurrence. On the other hand, the Q-Switched Nd:YAG laser (also known as laser toning) continues to be the gold standard alone or associated in the management of melasma, due to its mechanism of action by selective photothermolysis, as it keeps the epidermis intact and does not keep patients away from their activities.
Keywords: Melasma, exosomes, PDRN, Q-switched laser, cellular senescence, hyperpigmentation, pigmentation.

INTRODUÇÃO

Melasma não é simplesmente uma desordem pigmentar atribuída aos melanócitos, mas também uma disfunção que envolve células dérmicas senescentes, como os fibroblastos e a disfunção de células vasculares endoteliais, bem como uma inflamação sutil mediada por mastócitos ativados¹⁵.

É também considerada uma condição crônica e hiperpigmentar comum, mais prevalente em mulheres, localizada na face^19,18. Se caracteriza pelo desenvolvimento de manchas assimétricas, que são classificadas de acordo com sua distribuição em: centro facial, malar e mandibular¹⁹.

A prevalência populacional de pacientes com Melasma varia de acordo com a etnia, fototipo, exposição excessiva à radiação UV, fatores genéticos, alterações hormonais, inflamação ou injuria na pele e acne ^42,23. Entretanto, sua fisiopatogenia é complexa e não foi totalmente elucidada⁴².

A pigmentação da pele é determinada pela melanina, produzida pelos melanócidos, que estão localizados na camada basal da epiderme²³. Dentro dos melanócitos, a melanina é sintetizada em vesículas chamadas de melanossomas. No interior dos Melanossomas, enzimas especializadas produzem dois tipos de melanina: eumelanina e feomelanina²².

Entretanto, a homeostase desse sistema complexo responsável pela pigmentação da pele requer regulação integrada das vias de sinalização e das interações celulares, entre melanócitos, queratinócitos e fibroblastos, que interagem entre si devido ao crosstalk celular ^{22, 11, 18,15,13,12}.

A pele está constantemente exposta a fatores internos e externos que impactam diretamente na progressão do envelhecimento, manifestados como ressecamento, linhas de expressão, comprometimento da função barreira, alteração da espessura da epiderme e alteração da melanogênese^21,16.

Na pele, melanócitos senescentes se acumulam contribuindo para o processo de envelhecimento e prejudicando a proliferação dos queratinócitos vizinhos²¹, acelerando sua senescência, e causando desordens pigmentares²⁶. Fibroblastos senescentes secretam metaloproteinases da matriz (MMPs) que degradam a matriz extracelular e outros componentes do fenótipo secretor associado à senescência (SASP) ²¹.

O Melasma é uma desordem do fotoenvelhecimento, intimamente ligada aos mecanismos de senescência de fibroblastos, queratinócitos e melanócitos²⁶. Queratinócitos irradiados por UV acionam a cascata da melanogênese levando ao aumento dos níveis do hormônio α-melanócito-estimulante (α-MSH) como um produto de clivagem pós-translacional do POMC em queratinócito. Em seguida, o α-MSH estimula os receptores de melanocortina 1 (MC1Rs) em melanócitos adjacentes, resultando na ativação do fator de transcrição associado à microftalmia (MITF) e melanogênese com pigmentação da pele²⁶. A luz visível de alta energia aciona receptores de OPSN-3, que medeia a atividade da tirosinase e por consequência, a melanogênese ¹⁹.

A ativação de Endotelina-1, fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF) e fator de células-tronco (SCF) pelos queratinócitos ativa a tirosina quinase, estimulando a melanogênese²⁶. Melanócitos senescentes acumulam-se na pele envelhecida e contribuem para o declínio das funções teciduais ²¹.

O melasma é uma condição crônica que impacta severamente na qualidade de vida dos pacientes. As modalidades de tratamentos comumente utilizadas não possuem resultados satisfatórios gerando grande preocupação por parte dos profissionais e dos pacientes^18,9.

Abordagens de tratamentos com exossomos, PDRN (polydeoxyribonucleotide) e laser Q-switched tem sido descrita como uma atualização no gerenciamento do Melasma^6,9,1.

Polydeoxyribonucleotide (PDRN) é um ativo derivado do DNA do esperma da espécie Oncorhynchus mykiss (Truta de Salmão) ou Oncorhynchus keta (Chum Salmon), através de um processo de alta purificação. Foi demonstrado que o PDRN ativa receptores adenosina A₂, reduzindo a inflamação, regulando o fator VEGF e promovendo a formação de vasos por células endoteliais^{20, 31,29,37,40}.

Laser Q-Switched Nd:yag tem sido considerado seguro e efetivo no tratamento do Melasma. O laser Toning, como também é conhecido, destrói seletivamente a melanina, resultando em despigmentação segura⁹.

As células também secretam vesículas extracelulares, os exossomos, derivados do endossoma, que participam da comunicação celular^{11,12,27,39,41}. Os Exossomos transportam micro RNAs selecionados (miRNA-3196 e miRNA-203), que são direcionados para os melanócitos, modulando a melanogênese, a expressão gênica e a atividade enzimática²⁸.

Desta forma, estudos sobre o tratamento com exossomos, PDRN e laser Q-switched serão discutidos nesse artigo, e podem auxiliar os profissionais a terem uma nova visão e uma nova abordagem para o gerenciamento do Melasma.

METODOS

A presente revisão sistemática elaborou a seguinte pergunta: São abordagens atuais no gerenciamento do Melasma EXOSSOMOS, PDRN e LASER Q-SWITCHED? Para responder a esta questão foi realizada uma revisão sistemática com investigação em artigos científicos no banco de dados Pubmed, Cochrane, Science direct, Scielo e Google scholar. Foram analisados os artigos mais relevantes desde 2016 a 2024, e selecionados os estudos mais pertinentes de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os critérios de inclusão foram: estudos clínicos randomizados em pacientes, revisões sistemáticas de estudos de caso em pacientes, apenas os que se referiam a tratamento de Melasma, os estudos clínicos em pacientes de exossomos e PDRN. Excluídos os anteriores a 2016, os que não respeitaram os critérios de inclusão, os duplos, sem abstract e que não estavam disponíveis em inglês, espanhol ou português. Como critérios de busca, foram utilizados os seguintes termos: ((Melasma) AND (exosome) AND (Q-Switched Nd:Yag) AND (senescence cells) AND (Hyperpigmentation) AND (PDRN – Polydesoxyribonucleotideo), Pigmentation, ASCE).

RESULTADOS

A investigação resultou em 42 artigos sobre gerenciamento do Melasma com laser Q-Switched ND:Yag, ou PDRN, ou Exossomos. Após a seleção, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados 10 artigos para a síntese. A seleção de artigos está elucidada no seguinte fluxograma:

Fluxograma:

A descrição dos artigos utilizados nessa revisão sistemática encontra-se nas tabelas de 1 a 5.

Tabela 1: Descrição dos artigos utilizados nessa revisão sistemática

*GAIS: ESCALA GLOBAL DE MELHORA ESTÉTICA; **DLQI: ÍNDICE DE QUALIDADE DE VIDA EM DERMATOLOGIA; *** MELASQoL: ESCALA DE QUALIDADE DE VIDA PARA MELASMA.

Tabela 2: Descrição dos artigos utilizados nessa revisão sistemática

Tabela 3: Descrição dos artigos utilizados nessa revisão sistemática

Tabela 4: Descrição dos artigos utilizados nessa revisão sistemática

Tabela 5: Descrição dos artigos utilizados nessa revisão sistemática

*HASC: solução preparada com 2ml de solução salina e 1 frasco ASCE + derma signal skin Rejuvenation lyophilized Vial (SRLV)-S (ExoCoBio);

** Peptideos Biomiméticos: pentopeptide 13 (CG-ASP), Oligopeptide-34(CG-TGP2), Oligopeptideo 50(CG-Glamerin), 3-o-Ethyl Ascorbic Acid, arbutin, glycirrhiza glabra (licorice) Root Extract (dermaheal skin brightening solution, Claregen).

*** LFQSNY: low-fluence Q-switched Nd:YAG laser

DISCUSSÃO

O laser de baixa fluência Q-Switched Nd:Yag, também chamado de laser Toning (LT) vem sendo usado amplamente para gerenciamento do Melasma, principalmente na Ásia⁹. Esse laser é considerado padrão ouro para tratamento de hiperpigmentações, incluindo o melasma ^{5, 8}.

O laser Q-Switched Nd:Yag possui dois comprimentos de onda: 532 e 1064nm, sendo o de 1064nm mais indicado, devido a sua penetração mais profunda e baixa absorção de melanina epidérmica ⁴.

O mecanismo de ação desse laser se dá por efeito fotomecânico/fotoacústico e fototermólise seletiva⁴. Sabe-se que o LT destrói seletivamente a melanina mantendo os melanócitos intactos, resultando em despigmentação segura no Melasma ^{9, 8}.

Observado em microscopia eletrônica, após o tratamento com Laser Toning, os melanócios apresentaram menos dendritos que antes da terapia com laser, devido a fototermólise seletiva no estágio IV do melanossoma⁴.

A técnica de utilização do laser Toning para gerenciamento do Melasma envolve múltiplas sessões (em média 10 sessões), aplicadas semanalmente ou a cada 2 semanas, com comprimento de onda de 1064nm e baixa fluência (1-3Jcm²), com spot maior e frequência de 5-10Hz. O endpoint se apresenta como um leve eritema. ^{9, 4}.

Estudos reportam, como efeito adverso, hipopigmentação mosqueada, que pode ser prevenida utilizando um intervalo de pelo menos 2 semanas entre as sessões e spots maiores como 10 ^4,8,9. A taxa de incidência de Hipopigmentação mosqueada é desconhecida, entretanto, há pouco relatos em estudos dessa complicação⁸.

Uma revisão publicada por Aurangabadkar, J.A., em 2018, apresentou uma série de estudos com a utilização do laser de baixa fluência ND:Yag no comprimento de onda 1064nm para gerenciamento do Melasma⁴. Todos os estudos apresentaram melhora na condição do Melasma, em todos os protocolos abordados, apesar de alguns artigos apresentarem reincidência de até 81%, quando utilizado como monoterapia⁴.

Lee, S.Y et all,⁹ através de uma revisão sistemática que abrangeu 1736 pacientes em mais de 40 artigos, com literaturas publicadas de maio de 2009 a maio de 2012 considerou o laser de baixa fluência ND:Yag o tratamento de escolha para Melasma, apesar da alta taxa de recorrência, especialmente em fototipos mais altos. Faltam estudos que acompanhem os pacientes por mais de 3 meses após tratamento para avaliar a reincidência, e se sugere que tratamentos combinados forneçam melhores resultados com menores taxas de recidiva do Melasma⁹.

Hai, L. et all ⁵, em estudo de caso realizado em 20 mulheres de fototipo IV, associaram laser ND:Yag 1064nm de microssegundos e picosegundos, com spot 10 e 8 respectivamente. Os resultados apresentaram melhora efetiva do Melasma (40,17 ± 12,14% em relação ao MASI basal), além da melhora da textura e rejuvenescimento da pele⁵.

Um artigo publicado em 2020 por Köse, O.et al, em estudo de caso, demonstrou que a associação de ND:Yag 1064nm com microagulhamento utilizando Peptideos Biomimeticos** como drug delivery, apresentou redução significativa do escore MASI, sendo que 10 pacientes obtiveram resposta boa e muito boa, e 5 (dos 15 participantes) não apresentaram melhora⁸.

Por fim, um outro estudo de caso publicado em fevereiro de 2023 por Beyzaae.,M.A. et al, utilizando ND:Yag 1064nm em 27 voluntários, associado a methimazol tópico 5% em uma hemiface e apenas o methimazol tópico 5% na outra hemiface, demostrou que a combinação se mostrou mais efetiva. Esse estudo levou em consideração apenas registros fotográficos e graus de satisfação do profissional e dos pacientes¹⁰.

Exossomos tem se apresentado como uma promessa para rejuvenescimento e alterações pigmentares da pele. Essas vesículas extracelulares extremamente pequenas (50 a 150nm) são responsáveis pela comunicação celular⁴. Muitos estudos, in vitro, tem demonstrado seu potencial de clareamento da pele, reduzindo o alfa-MSH⁴. Em modelos de pele, a comunicação entre melanócitos e queratinócitos através dos exossomos modula a pigmentação da pele⁴

Muitos estudos apresentaram resposta positiva com a utilização de exossomos derivados de plantas na proliferação de fibroblastos, estímulo de colágeno, redução da melanina nos melanócitos e inibição da inflamação através da redução de interleucina 6 (IL-6)^6,3.

Um relato de caso publicado em 2024, por Majewska. L., utilizando o produto ASCEplus Derma Signal kit/SRLV, ExoCoBio, (20mg de pó liofilizado de exossomos derivados de células tronco de rosas, reconstituído em 5ml de solução diluente), como drug delivery com a técnica de microagulhamento (Dermapen) em duas pacientes. Uma das pacientes com hiperpigmentação e envelhecimento e a outra com Melasma. O estudo apresentou melhora no clareaemento de manchas e no rejuvenescimento facial. Os resultados foram avaliados em uma paciente após 5 semanas de 1 sessão de microagulhamento com produto ASCEplus Derma Signal kit/SRLV, ExoCoBio, e aplicação do remanescente do produto topicamente por 5 dias (paciente hiperpigmentaçã associada ao fotoenveljecimento ), sendo o total de 5ml de produto, e 12 semanas após a primeira sessão da aplicação de ASCEplus Derma Signal kit/SRLV, ExoCoBio com microagulhamento, na paciente com Melasma. A paciente com Melasma realizou 2 sessões com intervalo de 4 semanas e utilizou o produto via tópica também, com um total utilizado de 20ml de produto. O registro controle foi apenas fotográfico (Figura 1)⁶.

Figura 1: Imagem da paciente antes (A) e após 12 semanas (B).

Outro artigo, de 2024 publicado por Theodorakopoulou, E., et al, também utilizou exossomos derivados de células tronco de rosas (RSCE) em 12 pacientes, aplicados com a técnica de microagulhamento e massagens, seguidos por aplicação de LED vermelho 635nm e máscara de RSCE. Foram realizadas 3 sessões a cada 3 semanas. Após 6 semanas da última aplicação, foram avaliados os resultados: redução de 13% manchas visíveis e 16% manchas pigmentadas dérmicas profundas, sugerindo uma incrível melhora do Melasma e sem rebote no tempo avaliado³.

Outro estudo randomizado (duplo-cego) de 28 pacientes tratados com microagulhamento e exossomos derivados de células tronco humanas de tecido adiposo⁷, com idade igual ou superior a 40 anos, de fototipos III e IV, demonstrou uma redução de 9,9% do lado tratado com microagulhamento e exossomos em comparação com o lado apenas microagulhado, que apresentou apenas 1% de melhora⁷.

O polidesoxirribonucleotideo (PDRN) é vastamente conhecido por auxiliar a cicatrização de feridas, aumentar a neocoloagênese em peles fotoenvelhecidas, e recentemente, tem recebido atenção por melhorar a pigmentação associada ao fotoenvelhecimento e ao Melasma ^2,1.

O PDRN ativa receptores de adenosina A₂ que regulam a rede citocinas ao inibir a secreção de citocinas inflamatórias por macrófagos². Estudos relatam que PDRN reduzem a melanina, a atividade da tirosinase, a expressão de MITF (Fator de transcrição associada a microftalmia) e TRP-1 (proteína relacionada a tirosinase 1)².

Um estudo publicado em 2016 por Noh, Y.B., et al,avaliou a eficácia clínica do PDRN e outro produto contendo PDRN em 6 pacientes, através da técnica de intradermoterapia. O estudo envolveu 3 sessões, e os resultados foram tabelados e fotografados. Todos os pacientes tiveram melhora perceptível a excelente na pigmentação da pele².

A associação de PDRN injetável com laser Q-Switched Nd:Yag foi utilizada em um estudo publicado em 2024, por Setiawan, S., et al, em 5 pacientes com idade de 20 a 45 anos para avaliar luminosidade da pele, pigmentação, elasticidade e vermelhidão. Os resultados foram tabelados e fotografados. Especificamente para a pigmentação, 3 pacientes relataram melhora e 2 não obtiveram resultados. O tratamento durou de 4 de maio de 2023 a 12 de junho de 2023, totalizando 4 sessões¹.

CONCLUSÃO

Os exossomos e PDRN podem ser considerados tratamentos promissores no gerenciamento do Melasma pois auxiliam a modular a melanogênese reduzindo a inflamação associada ao envelhecimento e aos fatores inflamatórios. Entretanto, mais estudos são necessários para que se possa avaliar sua eficácia, com número maior de pacientes. Outro ponto a ser levado em consideração, é que em alguns países somente é permitido pelos órgãos reguladores a utilização de exossomos de origem vegetal, assim como a aplicação do PDRN não é permitida de modo injetável em alguns países, apenas como drug delivery. Também faltam dados publicados que indiquem uma reanálise dos pacientes após períodos longos do tratamento, para calcular a taxa de reincidência do Melasma. O laser Q-Switched Nd:YAG, entretanto, continua se apresentando como uma excelente opção para gerenciar as desordens pigmentares, com a vantagem de não afastar os pacientes de suas atividades, mantendo a epiderme intacta, e, quando associado a outras terapias, como microagulhamento, por exemplo, apresenta melhores resultados.

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Autora 1. Farmacêutica e Mestre em harmonização Facial 

Autora 2. Médica Dentista e Mestre em Harmonização Facial